CHEK2基因种系遗传突变与前列腺癌发生发展的分子机制及其对靶向药物疗效的影响

The incidence and the mortality rates of Prostate Cancer (PCa) have been increasing in China for the past decades. The etiology of PCa is poorly understood, except that genetic risk are one of the most important factors in PCa occurrence and progression. Our previous study suggested that germline mutations in DNA repair genes were associated with lethal PCa and PCa-specific survival; however, as a major gene in DNA repair pathway, the association between CHEK2 germline mutations and PCa aggressiveness was still controversial. To have a better understanding of the association and mechanism between CHEK2 germline mutations and PCa, we propose this study with 3 aims: 1) to evaluate the association between CHEK2 germline mutations and PCa/PCa aggressiveness at population level (lethal/metastatic PCa vs. indolent PCa vs. healthy population) by using amplicon sequencing and bioinformatics methods; 2) To investigate the mechanism of the correlation between CHEK2 germline mutations and PCa (including disease occurrence, progression and target therapies response) based on a series of molecular, cell and animal experiments; 3) To perform further evaluation of the association between CHEK2 germline mutations and PCa/PCa aggressiveness in a 1200 case-case (lethal/metastatic PCa vs. indolent) study based on the findings of this study. Results from this study may provide the possibility of predicting PCa occurrence, progression and target therapies response.

中国的前列腺癌发病率及死亡人数正在逐年攀升。遗传风险是前列腺癌发生发展的重要因素。我们近期发现DNA修复基因种系遗传突变与致死性前列腺癌密切相关，而CHEK2作为DNA修复通路中重要的基因，其与致死性、转移性前列腺癌的关系存在争议。本项目拟探讨CHEK2基因种系遗传与前列腺癌发生发展的关系及分子机制：1）利用增强子测序及生物信息学方法，在人群水平上揭示CHEK2种系遗传突变与前列腺癌的关系；2）利用一系列分子、细胞及动物学实验，阐明CHEK2种系遗传突变影响基因功能及影响前列腺癌发病、进展的分子机制，并初步探索突变对靶向药物疗效的影响；3）通过上述功能学研究，筛选具有功能学意义的突变位点，在1200例的高危-低危前列腺癌样本中（包括前期测序结果）进一步分析和阐明CHEK2种系遗传突变与前列腺癌发病和进展的关系。研究结果将有助于预测前列腺癌的发生发展，为前列腺癌个体化靶向治疗提供依据。

前列腺癌已成为中国乃至世界范围内威胁人类健康的重要难题之一。遗传风险是前列腺癌发生发展的重要因素。本项目系统探讨了CHEK2基因种系遗传与前列腺癌发生发展的关系及分子机制：（1）首先我们在独立的中国人群样本中通过测序、突变注释和关联性分析，验证了CHEK2致病性突变与前列腺癌的发病风险显著相关性，发现在致死性前列腺癌中CHEK2致病性突变携带率略高于低危前列腺癌患者（2.20% vs 1.65%），同时发现欧洲人群的先驱者突变CHEK2c.1100delC与致死性前列腺癌显著相关；（2）选取重要的胚系致病性突变构建慢病毒载体，观察上述突变对细胞增殖和侵袭性功能的影响，发现根据ACMG指南定义为致病性突变的不同胚系突变之间，在细胞学层面的致病性存在较大差异；（3）结合大型数据库发现CHEK2的12号外显子的致病性突变与前列腺癌的发生发展存在显著关联，其可能与CHEK2的生物学功能相关。上述结果为进一步探索CHEK2在前列腺癌发生发展中的具体作用机制提供了重要的依据，为前列腺癌个体化靶向治疗提供参考。本项目直接或间接资助完成课题内容并发表SCI论文8篇，其中前列腺癌研究领域6篇，2篇发表于泌尿外科领域顶尖杂志。直接或间接资助培养博士生、研究生6名。