EGFR-STAT3介导MDSC扩增效应在促进COPD向肺癌恶性转化中的作用

The incidence of lung cancer in chronic obstructive pulmonary disease(COPD) patients is 2-5 times higher than in healthy individuals. Lung cancer in COPD patients was drawn much attention to the clinician due to the much dangerous pathogenetic condition. Previous studies identified that concentrated PM2.5 in cigarette smoking induced malignant transformation of bronchial epithelial cells(BEAS-2B). The expression of epidermal growth factor receptor(EGFR) and Signal transducer and activator of transcription 3(STAT3) is abnormally altered in both inflammation and lung cancer. Furthermore, STAT3 regulates the function of myeloid-derived suppressor cell (MDSC). We plan to investigate the interaction between EGFR- STAT3 and MDSC, as well as their role in COPD related tumorigenesis. ①.To establish the coculture system of different types of cell(BEAS-2B,macrophages,primary cells from patients and MDSC) utilizing microfluidic chips imitating microenviroment of transformation from COPD to pulmonary malignancies; ②. Both BEAS-2B oncogenesis model and EGFR,STAT3 knockout COPD mice model are set up by cigarette smoking, which conforms the carcinogenic role of smoking; Furthermore, to verify EGFR-STAT3 mediated MDSC expansion may be the key mechanism of pulmonary tumorigenesis in COPD. In conclusion, our study will provide a new trend of advocating giving up smoking, prevention and precaution in terms of COPD induced lung cancer.

慢性阻塞性肺疾病(COPD)伴发肺癌的发病率是普通人群单发肺癌的2-5倍，因死亡率极高而倍受关注。前期研究证实：高浓度香烟PM2.5可诱发人支气管上皮细胞(BEAS-2B)恶变；表皮生长因子受体(EGFR)和信号转导与转录激活因子3(STAT3)在炎症和肺癌均异常表达，还发现肿瘤相关骨髓源性抑制细胞(MDSC)受STAT3的调控，故首次欲明确EGFR-STAT3与MDSC在COPD恶性转化中的作用。①.以微流控技术构建不同种组织细胞（BEAS-2B、巨噬细胞、病人组织原代细胞与MDSC等）共培养体系；②.通过香烟PM2.5诱导共培养体系中BEAS-2B恶变和EGFR、STAT3基因敲除COPD模型鼠的体内外实验等，证实香烟为致癌的关键诱导剂，激活EGFR-STAT3介导MDCS的扩增可能是COPD向肺癌恶性转化的关键分子机制，为倡导禁烟、精准早防治COPD恶性转化提供新的分子靶点和思路。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发生与长期的有毒气溶胶暴露相关。香烟烟雾暴露是COPD和肺癌的危险因素。COPD的组织学改变主要是气道上皮的重构和组织纤维化，炎症细胞向黏膜、黏膜下层浸润，导致供血不足和上皮细胞死亡；另一方面，肺癌的典型病理改变为细胞不受控增殖和新血管网络形成。这两种病理转变之间的机制引起了广泛关注。由于肺部理化环境复杂，存在着气-液交界和多种细胞的相互作用，现有的体外细胞模型未能尽量模拟这种特征，实验动物模型则存在着耗时长、成功率低的缺点。器官芯片的出现为解决上述问题提供了条件。在本实验中，我们应用微流控芯片技术，构建了一种能够模拟肺部气-液交界的动态微环境的仿生肺芯片模型，完成了支气管上皮和血管内皮的气液双相动态共培养。信号转导与转录激活因子-3（STAT3）与炎症、细胞增殖、肿瘤的血管生成和转移有关。最近的研究表明，香烟烟雾和其他多种致癌因子、放射线、病毒、和炎症因子能够激活STAT3，调控c-fos、c-myc、cyclin-D1等基因的表达，导致肿瘤发生。STAT3的激活也和化疗和放疗抵抗相关，在肿瘤性疾病的各个阶段中均能起到一定作用。本研究中我们提出假设：香烟烟雾进入肺单元后，对上皮造成直接损伤，导致可溶性物质溶于血液，形成肺单元局部的慢性炎症微环境，破坏肺气-血屏障，诱导细胞发生上皮-间充质转变，最终导致恶性转变的发生。为了验证这个假说，我们在仿生肺芯片模型上完成了支气管上皮细胞和血管内皮细胞的气液双相动态共培养，并进行了持续香烟烟雾暴露实验，以明确STAT3的作用。microRNA-21（miR-21）对肿瘤免疫细胞具有致癌性作用，但其在肺癌免疫抑制中的生物学作用和临床意义尚未明确。本研究旨在探讨miR-21在肺癌中的作用及其分子机制，研究miR-21、RUNX1或YAP在肺癌骨髓源性抑制细胞（MDSCs）免疫抑制能力中的作用。