神经元迁移调控网络基因变异与汉语阅读障碍遗传机制研究

Dyslexia is found to be one of the neuronal migration diseases. This study will explore the relationship between several gene polymorphisms in the pathway of neuronal migration and neurite outgrowth and dyslexic children in China. Using two-stage in the study, firstly we will determine the genetic variants of ROBO1, KIAA0319, KIAA0319L, S100B, DYX1C1, FMR1, DCDC2, GTF2I, DOCK4 and DIP2A to find how these polymorphisms relate to dyslexics, which the effects of gene-gene interactions will be deeply discovered. Secondly, other independent case-control cases from Zhuhai City will be conducted to verify the results during first stage, as well as the molecular biology functional analysis will be taken. We also use event-related potentials (ERP) to detect mismatch negative (MMN) from dyslexic children, which contribute to the phonological abilities during reading. Combination the molecular biology, cell biology and neural imaging technology, it will be helpful to understand the reason of dyslexics in China in the field of gene-protein-behavior interactions.

阅读障碍是一种神经元迁移疾病。鉴于神经发育和迁移调控网络在皮层发育及阅读能力中的重要作用，本课题拟研究神经元迁移和神经突起生长分子信号通路相关基因对汉语阅读障碍发生的影响。采用两阶段分析策略，首先研究ROBO1、KIAA0319、KIAA0319L、S100B、DYX1C1、FMR1、DCDC2、GTF2I、DOCK4和DIP2A基因遗传变异与中国武汉地区儿童阅读障碍的关系，重点探讨基因-基因相互作用对疾病易感性的影响；并在第二阶段珠海地区独立的病例-对照样本中验证上述结果，同时进行分子生物学功能检测。并利用鉴定得到的与阅读障碍相关遗传变异，联合事件相关电位技术，以代表语音加工能力的失匹配波为指标，从分子机制阐述阅读障碍认知缺陷的机理。本研究结合分子生物学，细胞生物和影像学技术，从基因-蛋白-行为等方面深入阐明汉语阅读障碍的发生机制问题。

阅读障碍是儿童学习困难中最常见的一种。由于语言的差异，各国诊断标准不尽相同，病因和发生机制仍不十分清楚。本研究通过人群流行病学调查，了解汉语阅读障碍的发生率及相关影响因素；建立汉语阅读障碍生物学样本库，探讨神经元迁移和神经突起生长分子信号通路相关基因对汉语阅读障碍发生的影响。.依托本课题，项目组建立了“同济阅读障碍与阅读环境研究·READ”研究项目，在湖北省潜江、天门、随州、沙洋、京山、宜都、夷陵等7个市/县共85个学校，对在校3-6年级学生进行了阅读能力、家庭阅读环境及学习习惯等因素的调查，学龄期儿童汉语阅读障碍检出率3.45%；男生发生率高于女生，男女比例为3:1。研究发现家庭阅读环境因素（儿童每天看电视的时间、固定阅读的时间，父母为孩子买感兴趣书的频率等）与汉语阅读障碍有关；主成分分析提示，使用电子设备的时间、阅读相关行为以及使用电子设备的规定是影响阅读障碍的三个主要因素。我们对汉语阅读障碍儿童和对照组儿童进行遗传变异分析，首次在中国人群中开展基因DIP2A与汉语阅读障碍易感性的遗传流行病学研究，结果发现rs2255526位点携带等位基因G个体发生阅读障碍的风险是携带等位基因A个体的1.30倍。接着我们在DIP2A参与的神经元迁移调控网络中，寻找更多潜在的遗传变异位点，发现了4个SNPs与汉语阅读障碍的发病风险显著相关。KIAA0319L rs28366021 G到A的突变显著降低了汉语阅读障碍的患病风险（OR = 0.67），KIAA0319 rs4504469 C到T的突变（OR = 1.61）和DOCK4 rs2074130 C到T的突变（OR = 1.68）均显著增加了汉语阅读障碍的患病风险；DCDC2 rs2274305与以上三个位点存在交互作用，且具有累计效应。.在本项目资助下，课题组在儿童汉语阅读障碍领域取得了一系列突出研究成果：完善了汉语阅读障碍儿童的筛选方法；建立了国内大规模汉语阅读障碍儿童样本库；从家庭阅读环境和遗传因素两方面共同研究汉语阅读障碍的发生机制，填补了国内长期以来汉语阅读障碍领域缺乏基础数据以及实验室研究的空白。