家庭阅读环境与遗传因素的交互作用在儿童阅读障碍发生中的作用及机制研究

Dyslexia is one of the complex neurodevelopmental disorders caused by the interactions between genetic variants and environmental factors, while the exact cause of it remains unknown. Here, we perform a two-stage multicenter association study in a large Chinese population to elucidate the role of genetic factors in susceptibility to dyslexia by gene-net analysis. And we use the high-order interactions dimensionality reduction model to investigate the interactions between genetic factors and home literacy environment among dyslexic children. ① By exploring the biostatistics information, we will find the highly risky genes involve the key process of reading to establish the gene network of dyslexia. Then we use two-stage strategies among two independent samples to investigate how the genes in the network work together to dyslexic children in China. ② We will further evaluate the effects of genetic variants and home literacy environment interactions by combining the information of home literacy environment including literacy- related activity, total time spending on electronic devices and restrictions on using electronic devices. ③ The biological mechanisms of the identified positive single nucleotide polymorphisms, or the interactive gene, will be explored by the functional studies. The above results are expected to provide an insight into the etiological mechanism for the dyslexia from different levels including looking for more genetic variants, gene × home literacy environment, and molecular function. It will deepen our understanding of the reason of dyslexia, which would be critical to the early diagnosis and intervention of dyslexic children.

阅读障碍是由遗传和环境因素相互作用而引起的一种神经发育障碍类疾病，导致其发生的原因仍不十分明确。本研究拟应用基因网络分析方法开展多中心两阶段大规模人群关联研究，同时联合家庭阅读环境因素，应用高维交互作用分析模型探讨环境和基因的交互作用对儿童汉语阅读障碍发生的影响。即：①进行生物信息学挖掘，构建阅读障碍基因网络，采用中通量分型技术对风险基因在阅读障碍儿童与对照组儿童中进行第一阶段关联研究，并在另一个独立人群样本中进行验证。②应用多因子降维等方法分析阅读障碍儿童遗传因素和家庭阅读环境（阅读相关行为、使用电子设备时间、使用电子设备规定）的交互作用；③利用功能基因组学进行功能解析。课题旨在全面寻找汉语阅读障碍的致病基因及其相互关联，并探究家庭阅读环境与基因网络的交互作用类型，探讨儿童汉语阅读障碍的发生机制问题，为中国儿童阅读能力的发展提供科学依据，为建立阅读障碍儿童的干预策略提供理论基础。

阅读障碍病因复杂，是由遗传和环境因素共同作用导致，但其发生的机制尚不明确。本研究在全国7个城市22所小学内进行阅读障碍筛查，建立《儿童汉语阅读障碍量表》全国标准化常模。通过人群流行病学调查，探究家庭环境因素在儿童汉语阅读障碍发生发展中的作用。此外，研究利用电感耦合等离子体质谱联用仪检测汉语阅读障碍儿童尿液重金属暴露水平，分析环境水平重金属暴露与儿童汉语阅读障碍的关联性；采用Massarray 基因分型实验探究遗传因素与儿童汉语阅读障碍发生风险之间的关联，进一步从遗传、环境及其交互作用方面来探讨汉语阅读障碍的发生机制。本研究结果发现母亲孕产期不良危险因素、儿童不良的学习生活方式均与儿童汉语阅读障碍风险相关。并且，学龄儿童尿液中多种重金属的浓度升高与汉语阅读障碍风险相关，尿液高银和低硒共同暴露能够增加儿童汉语阅读障碍的风险（OR=5.06，95%CI：1.67-18.84）。此外，基因分型实验结果表明CNTNAP2 rs2462603与不良阅读习惯有关（β=-2.277，P=0.019）；CNTNAP2 rs9648691与书面表达障碍（β=1.863，P=0.038）和听知觉障碍（β=2.322，P=0.018）有关；而性别分层分析结果显示，CNTNAP2基因rs3779031和rs987456的遗传变异与女生患汉语阅读障碍有关，而与男生无关。采用多因子降维方法分析SNP的交互作用结果发现，FOXP2 rs1058335、ZNF385D rs1679255和CNTNAP2 rs987456可能存在交互作用。环境-遗传交互作用模型结果显示，在携带GRIN2B基因rs1805502 GA+GG基因型（OR=0.29，95%CI：0.12-0.72）和rs3764030 CT+TT基因型（OR=0.49，95%CI：0.28-0.87）的个体中，锌浓度的增加与阅读障碍发生风险之间呈负相关。不仅如此，GRIN2B基因rs1805502 (P=0.014)和rs3764030 (P=0.040)与锌浓度的交互作用与阅读障碍的关联有统计学意义。本研究对家庭环境因素、环境重金属暴露及其与遗传因素的交互作用在儿童汉语阅读障碍风险中的作用和机制进行探索，为探索汉语阅读障碍的病因提供了科学依据。