PKCδ和HIF-1α在GPER介导雌激素神经保护中的作用机制

我国是脑卒中的高发国家，其致死致残率高，其发病与雌激素密切相关。传统认为ERα和ERβ是介导雌激素神经保护作用的关键受体。GPER是膜雌激素受体，新近研究发现GPER可通过非基因组途径（如Erk/MAPK、PI3K/Akt、抑制钙转移等）介导雌激素的神经保护作用，但其上游调控机制不明确。我们近期实验发现，GPER激动剂能增强雌激素对脑缺血再灌注损伤的神经保护作用，GPER抑制剂则明显削弱其保护作用；低氧诱导因子-1α（HIF-1α）有促增殖、抑凋亡和促血管生成等作用。我们还发现HIF-1α的表达受GPER调控。有研究报道PKCδ是调控HIF-1α表达的重要因子。由此我们推测，PKCδ和HIF-1α可能是GPER通过非基因组途径介导雌激素神经保护作用的上游调控途径。本研究拟通过动物和体外细胞模型，采用正向激活和反向抑制的方法，探讨在缺血再灌注脑损伤模型中GPER介导雌激素神经保护作用的机制。

我国脑卒中发病率世界第一，是导致我国城乡居民死亡和致残的首要原因，且发病率呈逐年上升的趋势。流行病学调查、临床观察和动物实验均表明雌激素与脑卒中的发生相关。本研究围绕雌激素的神经保护作用，以GPER为切入点，通过在体动物实验和离体细胞实验，从行为学、组织学和分子生物学三个层面，探讨GPER在雌激素神经保护作用中的角色，本研究有利于明确雌激素神经保护作用的机制，对利用雌激素及类似物预防和早期治疗脑卒中具有重要意义。项目研究团队发现：激活GPER可有效减轻缺血缺氧所致的组织和细胞损伤，在体动物实验表现为神经功能缺失降低、梗死灶缩小及神经细胞损伤减轻；离体细胞实验则表现为增加细胞存活率、促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。通过基因敲除和药物激活/抑制等手段，证实GPER的作用与激活PKCδ、26s蛋白酶和HIF-1α有关，并且通过抑制下游pJNK-Cytc-Caspase3细胞凋亡通路和激活ERK1/2-ELK1细胞增殖通路有关。研究结果证实，GPER是介导雌激素的神经保护作用的重要受体，可作为脑卒中早期治疗的参考靶点。