Dlx5/6阳性中间神经元tau蛋白聚集引起阿尔茨海默氏病中海马神经元新生障碍的机制研究

Hippocampal network degeneration contributes to learning and memory deficits in Alzheimer's disease (AD). Promoting adult hippocampal neurogenesis (AHN) benefits the prevention and amelioration of cognitive impairments at the early stage of AD. However, AHN is impaired before the onset of AD, and the underlying mechanisms remain to be elucidated. Tau protein play crucial roles both in the regulation of experience-dependent neurogenesis and in the onset or development of AD. Our primary results indicated that tau accumulation in dentate gyrus dlx5/6-positive interneurons induced local neural network deinhibition and contributed to the AHN impairment in AD. In the present study, we will investigate molecular mechanisms underlying how tau accumulation in dlx5/6-positive interneurons impairs AHN, to find novel targets for AHN preservation for AD prevention or treatment at early stages.

海马神经网络退变是导致阿尔茨海默氏病（AD）患者认知功能障碍的重要原因。保护海马神经元新生（AHN）可以有效预防和改善AD早期的认知功能障碍，但AHN在AD发病前就已经开始出现障碍，其发生机制尚不清楚。Tau蛋白在经历依赖性AHN的调节、及AD的发生和发展过程中均发挥着关键作用。我们的前期研究结果提示，tau蛋白在海马齿状回dlx5/6阳性中间神经元内的聚集可能是引起AD早期局部神经网络去抑制，并导致AHN障碍的重要原因。本项目拟在前期研究工作的基础上，利用细胞/分子生物学、选择性基因操控、蛋白组/磷酸化蛋白组学分析等技术手段，在微环路水平，进一步探讨齿状回dlx5/6阳性中间神经元tau聚集引起AHN障碍的分子机制，并寻找相应的药物干预靶点。研究结果将从保护神经新生的角度，为AD的早期预防和治疗提供分子靶标。

磷酸化 tau 蛋白异常聚集及其导致的海马神经网络退变是引起阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）患者记忆丢失的重要原因。诱导内源性海马神经元新生或通过干细胞移植重塑海马神经网络是预防或治疗 AD 的重要途径。然而，AD 脑内磷酸化 tau 蛋白的异常聚集如何影响海马神经元新生尚不清楚。本项目研究发现在 AD 患者及 3×Tg AD 小鼠的海马齿状回（Dentate gyrus, DG）区dlx5/6阳性中间（即GABA 能中间神经元）胞内存在异常增多的磷酸化 tau 蛋白聚集。同时，小鼠 DGGABA 能神经元，而非兴奋性神经元或未成熟神经元，特异性过表达全长人源性tau 蛋白会导致成年海马神经元新生（Adult hippocampal neurogenesis, AHN）显著减少。进一步研究证明，过表达 tau 可能通过减少磷酸化谷氨酸脱羧酶 67 （GAD67）或GABA转运蛋白1（GAT1）的表达，导致局部 GABA 减少以及周围兴奋性神经元的去抑制，造成神经干细胞源性的星形胶质细胞增生增多、神经元新生减少。利用化学遗传抑制海马兴奋性神经元的过度激活，或使用加波沙朵增强局部神经网络内 GABA 能信号传导的效能，均可以有效促进 3×Tg AD 小鼠 AHN 及并提升海马相关学习-记忆功能。我们的工作提示磷酸化 tau 蛋白在 DG GABA 能中间神经元内的聚集是导致 AD 患者 AHN 障碍的重要原因。 利用加波沙朵等药物增强 GABA 能信号传导效能对于 AD 的促神经新生或细胞移植治疗具有重要意义。