嘌呤受体P2X7调制骨癌痛大鼠吗啡镇痛耐受的机制分析

Bone cancer pain is the most severe chronic pain, and morphine is the most effective analgesic. However, long-term morphine therapy produces morphine antinociceptive tolerance. So far, studies on morphine tolerance are mostly carried out in normal animals, despite that the clinical morphine antinociceptive tolerance occurs only in patients with chronic pain. Actually, chronic pathological pain is quite different from normal physiological pain in mechanisms. Therefore, it is more meaningful to study the mechanisms of morphine tolerance in chronic pain animal models..Neuroinflammation plays an important role in the development of both chronic pain and morphine tolerance. For the first time, we will investigate the role of P2X7 purinoceptor-mediated the activation of spinal microglial p38/MAPK signaling pathway, proinflammatory cytokines (e.g. IL-1β and IL-18) and astrocytic products (e.g. D-Serine) release, and hypersensitivity of spinal dorsal horn neurons in morphine tolerance in a rat model of bone cancer pain. These proposed studies may reveal P2X7R as new targets for enhancement morphine analgesia and attenuation morphine tolerance.

骨癌痛是最严重的慢性痛之一，吗啡仍是最有效的镇痛药。然而，长期应用吗啡会导致镇痛耐受。迄今为止，我们对吗啡耐受机理的认识大都来自于在正常动物长期给予吗啡引起对生理性痛的镇痛耐受研究。然而，临床上遇到的吗啡镇痛耐受问题都发生在慢性痛特别是癌痛患者身上。因此在骨癌痛动物模型上研究吗啡镇痛耐受的发生机制则更具现实意义。.由胶质细胞活化并释放促炎性细胞因子介导的中枢神经炎可能是慢性痛和吗啡镇痛耐受产生和维持的共同机制。本课题首次在骨癌痛模型大鼠，长期给予吗啡治疗，观察其镇痛耐受发生、发展中，嘌呤受体P2X7介导的脊髓小胶质细胞p38/MAPK信号通路激活、促炎性细胞因子（如IL-1β和IL-18）释放、星形胶质细胞激活和产物（如D-Serine）释放以及脊髓感觉神经元兴奋性增强之间的相互作用关系，并通过对这一机制的探讨，寻找对抗吗啡耐受的干预手段，增强阿片镇痛效应。

骨癌痛是最严重的慢性痛之一，吗啡仍是最有效的镇痛药。然而，长期应用吗啡会导致镇痛耐受。迄今为止，我们对吗啡耐受机理的认识大都来自于在正常动物长期给予吗啡引起对生理性痛的镇痛耐受研究。然而，临床上遇到的吗啡镇痛耐受问题都发生在慢性痛特别是癌痛患者身上。因此在骨癌痛动物模型上研究吗啡镇痛耐受的发生机制则更具现实意义。由胶质细胞活化并释放促炎性细胞因子介导的中枢神经炎可能是慢性痛和吗啡镇痛耐受产生和维持的共同机制。本课题首次在骨癌痛模型大鼠，长期给予吗啡治疗，观察其镇痛耐受发生、发展中，嘌呤受体P2X7介导的脊髓小胶质细胞p38/MAPK信号通路激活、促炎性细胞因子（如IL-1β和IL-18）释放、星形胶质细胞激活和产物（如D-Serine）释放以及脊髓感觉神经元兴奋性增强之间的相互作用关系，并通过对这一机制的探讨，寻找对抗吗啡耐受的干预手段，增强阿片镇痛效应。我们的结果显示，肿瘤大鼠骨癌第8天，急性给予吗啡（5 mg/kg, i.p.）完全翻转由骨癌痛引起触诱发痛和热痛过敏；慢性给予吗啡（10 mg/kg, s.c., twice daily）7-10天，吗啡抑制骨癌痛的效应显著降低，甚至完全消失；骨癌14天，脊髓背角P2X7R表达水平显著上调，急性给予吗啡可显著抑制骨癌引起的P2X7R上调，但慢性给予吗啡（即从骨癌第8天起，连续7天每天两次皮下注射吗啡10 mg/kg）对骨癌引起的P2X7R上调无明显影响；药理学阻断或RNA干扰下调P2X7R，可显著对抗吗啡对骨癌痛的镇痛耐受, 提示P2X7R参与骨癌痛条件下吗啡的镇痛耐受；对P2X7R下游机制的研究显示，阻断P2X7R显著抑制脊髓小胶质细胞IL-1β的释放，骨癌大鼠脊髓背角IL-1β的表达水平显著上调，鞘内给予IL-1β的抗体IL-1ra明显抑制吗啡耐受的骨癌痛大鼠脊髓背角广动力（WDR） 神经元对机械刺激诱发的反应及痛行为敏化。