Hamigeran类天然产物的不对称全合成

Most members of the Hamigeran family of natural products, isolated from the sponge Hamigera tarangaensis, contain within their molecular architectures a substituted benzenoid nucleus which is either fused onto a [4.3.0] or a [5.3.0] bicyclic system featuring three or four contiguous stereogenic centers. Because of their unique tricarbocyclic skeleton and high bioactivity, Hamigerans have been an attractive target for synthesis. Previous syntheses of Hamigerans have utilized a photoinitiated intramolecular [4+2] cycloaddition of a hydroxy-o-quinodimethane, a Pd-catalyzed asymmetric allylic alkylation followed by an intramolecular Heck reaction, an intramolecular Rh-mediated C–H insertion of a α-aryl-α-diazoketone followedby a Friedel-Crafts cyclization, and an intermolecular Pauson-Khand reaction and a reductive Claisen rearrangement. At the same time, there are some problems, such as long synthetic route, poor selectivity, low yield and so on. Based on the enantioselective construction of all-carbon quaternary centers by palladium-catalyzed decarboxylative allylic alkylation employing novel P-chiral phosphorus ligands, the efficient coupling of the sterically congested nonactivated alkenyl derivatives and the regioselective Aldol reaction, a concise and stereoselective approach for the divergent total synthesis of Hamigerans is to be conducted in this project.

Hamigeran类化合物是从海绵中分离的天然产物，多数分子具有取代苯环与[4.3.0]或[5.3.0]体系稠合的骨架结构，含有三个或四个连续的手性中心。独特的结构和显著的生物活性使其成为极具吸引力的全合成目标分子。已有合成路线主要涉及光引发的[4+2]环加成，Pd催化的不对称烯丙基化之后的分子内Heck反应，Rh催化的重氮化合物的C–H插入之后的Friedel-Crafts成环，分子内的Pauson-Khand反应之后的还原Claisen重排等。同时，现有的合成方法也存在着一些问题，如合成路线长、关键反应选择性差、产率较低等。本项目拟发展新型P-手性膦配体参与的Pd催化的不对称烯丙基烷基化反应以构建全碳季碳立体中心，大位阻、未活化烯烃衍生物的高效偶联以及区域选择性Aldol反应等方法，基于发散性策略，完成一系列Hamigeran类天然产物的简捷、高效的不对称全合成。

Hamigerans家族化合物是从海绵Hamigera tarngaensis中分离得到的一类天然产物。Hamigeran类天然产物具有独特的结构骨架：多取代的芳环与含有三个或四个手性中心的[4.3.0]或[5.3.0]碳环相稠合，其中一个手性中心连有异丙基。Hamigerans家族分子对于多种癌细胞普遍具有中等水平的细胞毒性。Hamigeran B对于脊髓灰质炎和疱疹病毒表现出100%的抑制活性且对于宿主细胞几乎没有毒性。在本项目的支持下，我们发展了一条简洁高效的合成路线，从易得的手性原料出发经过13步便最终完成了(−)-Hamigeran B和(−)-4-Bromohamigeran B的全合成。合成路线的关键步骤包括多取代烯烃亲电试剂的温和高效的Suzuki偶联，螯合控制的区域选择性F-C环化，LiOH/O2条件下连续的水解/氧化。与此同时，采用发散性合成策略，我们还完成了Cyrneine A和B、Glaucopine C等系列Cyathane型二萜的高效全合成。新的合成策略和方法有望应用于其他二萜类天然产物的全合成当中，从而为进一步的生物活性研究奠定了坚实基础。.在本项目的支持下，发表了4篇文章。