支链氨基酸中间代谢产物在脂肪细胞分化中的新功能

Obesity have become a major public health threat in China and worldwide. Lipid and carbohydrates have been recognized as major studies in traditional metabolic research. However, recent clinical studies identified that high plasma level of Branched-Chain Amino Acid (BCAA) was tightly associated with obesity. This research has gradually become a hot spot in the field of international metabolism. Our early studies have identified PP2Cm as a key regulator of BCAA catabolism, it demonstrated that PP2Cm knockout mice had lower body weight, lower body fat content，lower fat weight and smaller adipocyte size compared to wildtype, the primary adipocyte from PP2Cm knockout mice had worse differentiation. Using 3T3-L1 adipocyte differentiation system, we found inactivation of BCAA catabolism or limiting BCAA supply blocked adipocyte differentiation which rescued by resupplying selective downstream BCAA catabolic intermediate metabolites. The studies suggested that BCAA catabolic metabolism was essential for adipocyte differentiation. Our research main objective is to elucidate underlying mechanism of BCAA regulation on adipocyte differentiation and to find tissue specific manipulation of BCAA catabolism affect adipose development and function. This proposal may uncover a novel and potentially important role for BCAA catabolite in obesity. Understanding the mechanisms will help to identify novel therapeutic targets for obesity.

肥胖已成为威害人类健康的重要公共卫生问题。传统代谢调控研究的主要对象是糖、脂代谢,但是近几年来临床研究发现支链氨基酸代谢与肥胖及相关疾病存在紧密相关性，该研究逐渐成为现在国际代谢领域的热点。本课题组前期研究发现支链氨基酸分解代谢关键酶PP2Cm基因敲除小鼠的体重、脂肪组织重量、脂肪细胞的大小均低于野生型小鼠，PP2Cm基因敲除小鼠来源的原代前脂肪细胞体外分化能力下降。并且在体外脂肪细胞分化系统中，发现支链氨基酸代谢分解对脂肪细胞分化是必需的，其代谢中间产物在分化过程中起到重要的调控作用。在这些原创性的工作基础上，本课题将深入研究支链氨基酸代谢中间产物对脂肪细胞分化及脂肪组织功能的调控机制，进一步探索支链氨基酸代谢改变对肥胖及相关代谢疾病发生发展的影响。这些研究不仅能够丰富支链氨基酸及糖脂代谢的生物学知识，而且有望为临床预防和治疗肥胖及相关疾病提供新的理论基础及应用手段。

肥胖已成为威害人类健康的重要公共卫生问题。传统代谢调控研究的主要对象是糖、脂代谢,但是近几年来临床研究发现支链氨基酸代谢与肥胖及相关疾病存在紧密相关性，该研究逐渐成为现在国际 代谢领域的热点。本课题组前期研究发现支链氨基酸分解代谢关键酶PP2Cm基因敲除小鼠的体重、脂肪 组织重量、脂肪细胞的大小均低于野生型小鼠，PP2Cm基因敲除小鼠来源的原代前脂肪细胞体外分化能力下降。后期构建脂肪组织特异性敲除BCKDK和BCKDHA 转基因小鼠，BCKDK转基因小鼠促进体内支链氨基酸代谢，在高脂饲料处理下小鼠的体重、脂肪组织重量、脂肪细胞的大小均高于野生型小鼠，脂肪组织特异性敲除BCKDK 小鼠来源的的原代前脂肪细胞体外分化能力增强。在脂肪组织特异性敲除BCKDHA 转基因小鼠中看到相反的结果。在体外，3T3-L1 前脂肪细胞分化过程中支链氨基酸分解代谢显著增强，促进脂肪细胞分化。进一步研究发现亮氨酸的一 个分解代谢中间产物DMAA在维持脂肪细胞生成的两个关键转录因子C/EBPα 和 PPARγ 表达中发挥重要作用。DMAA 通过激活 mTORC1，促进 AMD1 表达， 从而增加甲硫氨酸代谢来源的亚精胺合成，促进 C/EBPα 和 PPARγ 的表达。我们的结果揭示了一个在脂肪细胞生成中所必需的，由分解代谢产物驱动的涉及亮氨酸、甲硫氨酸和多胺的 代谢网络，这一代谢网络介导了支链氨基酸代谢对脂代谢的影响。这些研究不仅能够丰富支链氨基酸及糖脂代谢的生物学知识， 而且有望为临床预防和治疗肥胖及相关疾病提供新的理论基础及应用手段。