基于多靶点分子标志物的前列腺癌早期精准分层诊断的可视化研究

Prostate cancer (PC) is the most common cancer in men. The 5-year survival rate of early patients is nearly 90%, and once metastasized to 29%, early diagnosis is critical for patients. At present, the commonly used clinical examination methods have limited value for early accurate diagnosis of PC. Gleason score is an important reference index for PC stratified diagnosis and treatment. The higher score, the higher the tumor malignancy and the worse the prognosis. Our previous study found that NTR1, PSMA and GRPR are highly expressed in PCs. The higher the Gleason score, the lower the expression of GRPR, the higher the expression of PSMA, and the higher the expression of NTR1 in the PIN phase, thus inferring that NTR, GRPR and PSMA may be key targets for early, middle, and late stages of PC. This project focuses on the visualization of PC lesions, develops new molecular imaging markers, and uses PET/CT targeted imaging quantitative characterization to study the functional characterization of three molecular targets in PC evolution through basic research and clinical trials. With the meaning, establish the accurate correlation between molecular imaging signals and molecular functions, early warning, stratified diagnosis, accurate staging for PC patients, so that patients can obtain accurate personalized recommendations and the patient's 5-year survival is improved.

前列腺癌（PC）是男性最常见的癌症，早期患者5年生存率近90%，一旦转移则降到29％，因此早期诊断对PC患者至关重要。目前临床常用的检查方法对PC的早期准确诊断价值均有限，Gleason评分是PC分层诊断与治疗的重要参考指标，评分越高，肿瘤恶性度越高，预后越差。我们前期研究发现NTR1、PSMA和GRPR在PC中都有不同程度高表达，Gleason评分越高GRPR表达越低、PSMA表达越高，而NTR1在PIN期就高表达，由此推断NTR、GRPR及PSMA可能分别是PC早期、早中期及晚期的关键靶标。本项目围绕PC病变的可视化研究，发展新的分子影像学标志物，通过基础研究及临床试验，利用PET/CT靶向显像定量表征，研究3个分子靶点在PC演进过程中的功能表征与意义，建立分子影像信号与分子功能间的准确关联，对PC患者进行早期预警、分层诊断、精准分期，让患者获得精准的个性化治疗，提高患者的5年生存率。

项目的背景、主要研究内容、重要结果、关键数据及其科学意义等做简单概述，800字以内，.前列腺癌（PCa）是男性最常见的癌症，早期诊断对PC患者5年生存率至关重要。本项目阐明了GRPR、PSMA及NTR1三个靶点在低危、中高危及去势抵抗等不同阶段前列腺癌患者病变组织中的分布特征，研制3个靶点的分子探针68Ga-RM26 、68Ga-PSMA-617、68Ga-NT，通过细胞结合实验、动物模型实验，检测三种分子探针在不同PCa模型中PET/CT显像的差异。3种分子探针通过了医院伦理委员会审核，招募了健康受试者及前列腺癌患者开展了系列临床研究。结果显示：在前列腺增生阶段，GRPR的高表达率（24.2%）高于PSMA（9.1%）和NTR1（12.1%）（P=0.037），在前列腺上皮内瘤变期，GRPR的高表达率（79.4%）显著高于PSMA（2.9%）和NTR1（32.4%）（P<0.001），在前列腺癌原发灶中NTR1的高表达率（87.7%）显著高于PSMA（71.9%）和GRPR（76.6%）（P=0.001）。在淋巴结转移中，GRPR的高表达率（26.7%）显著低于PSMA（88.2%）和NTR1（77.3%）（P<0.001）。GRPR和NTR1在PC-3细胞系和异种移植物中高表达，PSMA在LNCaP细胞系和异种移植物中高表达，这与PET/CT成像结果一致，并且具有良好的显像效果。研究发现NTR1在良性前列腺增生表达非常低、PCa表达增高，且在PSMA阴性PCa中表达均增高，因此靶向NTR1的分子探针是非常有前景的诊治靶点。针对PCa早期精准分层诊断的可视化问题，国际上首次前瞻性纳入207例患者开展临床研究，通过68Ga-PSMA/68Ga-GRPR双靶PET/CT检测，证明了68Ga-GRPR适合早期、68Ga-PSMA适合晚期PCa诊断，填补了PCa早期诊断缺乏高敏感、高特异性分子影像手段的空白。针对目前基于mpMRI为导向的穿刺策略效能不足的临床问题，首次开展了112例患者施行超声/双靶PET/CT融合靶向穿刺，使早期PCa穿刺阳性率由36.14%提高到了66.04%，显著降低了临床有意义PCa漏诊率，避免了52.67%的患者不必要的穿刺检查，提高临床有意义PCa诊断效能、避免临床无意义PCa有创穿刺，有效促进解决PCa不遗漏诊疗与过度诊疗的平衡问题。