化瘀解毒法调节Parkin及PKM2通路影响线粒体自噬和代谢重编程促进胃癌化疗敏感性的机制研究

Gastric cancer is one of the major causes of cancer-related disability throughout the world. Chemotherapy has been the best choice for postoperative treatment of gastric cancer, whereas, the way to enhance the effect of chemotherapy is a critical medical need in promoting gastric cancer chemotherapy sensitivity. Among them, the combination of traditional Chinese medicine and chemotherapy drugs is a promising strategy. We found that Huayu Jiedu (HYJD) could effective inhibit gastric cancer cell growth, invasion and metastasis, and AKT was involved. Literatures reported that AKT/mTOR/Parkin and AKT/PKM2 pathway were involved in mitochondrial autophagy and metabolic reprogramming process. Therefore, we proposed the following hypothesis: HYJD decreases multidrug resistance in gastric cancer cells by regulating Parkin and PKM2 pathway mediated mitochondrial autophagy and metabolic reprogramming, hence promoting chemosensitivity of gastric cancer. We will explore the molecular mechanism of HYJD in promoting chemosensitivity of gastric cancer at the clinic, cellular and animal models by HYJD intervention. This study will provide fundamental basis for providing experimental evidence and theoretical basis in exploring novel drugs for gastric cancer treatment.

胃癌是全球癌症所导致的伤残调整寿命年的主要因素之一，化疗是胃癌术后治疗的首选方案，如何增强化疗效果是胃癌化疗亟需解决的科学问题。其中，探索中医药与传统化疗药物结合是重要的方向之一。课题组前期自然基金课题研究发现：化瘀解毒法有效抑制肿瘤生长、侵袭转移，其机制与抑制PI3K/AKT信号通路有关。文献报道AKT/mTOR/Parkin与AKT/PKM2通路参与线粒体自噬和代谢重编程进程。因此课题组提出如下假说：化瘀解毒法（HYJD）通过调节Parkin和PKM2通路影响线粒体自噬和代谢重编程，减少胃癌细胞多药耐药发生，促进胃癌的化疗敏感。我们将以HYJD为干预手段，基于线粒体自噬和代谢重编程调控理论，结合临床样本，从分子、细胞及动物模型上探索HYJD促进胃癌化疗增敏的分子调控机制，为寻找和开发治疗晚期胃癌的抗肿瘤新型药物提供实验依据和理论基础。

我国胃癌的发病率和致死率在所有肿瘤中均居第三位，晚期胃癌病人的五年生存率只有20%左右。如何增加胃癌的化疗敏感性是需要解决的科学问题。前期研究表明：AKT信号通路参与胃癌的多药耐药的发生，HYJD（化瘀解毒）通过AKT可以调控细胞凋亡、细胞周期，并对端粒酶活性、EMT发生、以及肿瘤的浸润有抑制作用。因此我们在上述研究结果的基础上，开展了HYJD促进胃癌细胞化疗敏感性的作用和机制研究。本研究项目在中医“瘀毒”理论指导下，通过临床结合体内外实验，明确HYJD参与增强化疗敏感性的作用及机理。同时探明了HYJD调控AKT、STAT3、MAPK和PKM2等信号通路影响细胞代谢进而增加胃癌化疗敏感性的分子机制。我们在细胞水平和动物实验水平对HYJD促进胃癌化疗敏感的作用及机制进行了进一步研究。结果表明HYJD能抑制胃癌细胞的增殖、粘附、迁移和侵袭，促进胃癌细胞的凋亡。分子实验结果证实了，HYJD可以抑制Bcl-2蛋白表达，上调Bad和Bax蛋白表达，激活线粒体介导的凋亡途径，从而促进胃癌细胞的凋亡。此外，HYJD能下调人胃癌细胞的EMT标志蛋白N-钙黏蛋白、波形蛋白的表达水平，同时上调E-钙黏蛋白的表达水平，显著抑制人胃癌细胞的EMT进程。HYJD还能明显抑制人胃癌细胞的增殖，同时可以逆转胃癌细胞的EMT进程，从而抑制胃癌细胞的侵袭转移。这些实验再次阐明了HYJD可以通过线粒体途径促进胃癌细胞化疗敏感性的作用及机制。项目研究成果，不仅阐明了HYJD促进胃癌化疗敏感性的明确作用和可能的潜在机制。还为HYJD的进一步开发提供了坚实的实验依据。本项目的研究成果将为推广运用HYJD治疗胃癌提供理论依据，具有重要的临床价值。