ErbB2/Her-2在肝脏组织代谢性炎症发生过程中的作用及分子机制

Inflammation play a pivotal role in the development of non-alcoholic fatty liver disease. Our group firstly found the NAFLD population the serum ErbB2/Her-2 significantly elevated.. Further studies showed that in the the NAFLD model of mouse liver tissue, ErbB2/Her-2 only highly expressed in macrophages and liver cells do not express. Our group using the yeast two-hybrid technology to screen ErbB2/Her-2 interacting protein spectrum in macrophage cDNA library, prompted ErbB2/Her-2 is regulatory molecules of TRAF2, cellular level research found ErbB2/Her-2 could activate TRAF2, HDF induced NAFLD model mice liver macrophage ErbB2/Her-2 expression increasing, activated TAK1 regulation of inflammatory signaling pathway, leading to aggravation of inflammatory infiltration of the liver tissue. Our group firstly propose that there exists a signaling pathway of ErbB2/Her-2-TAK1 in liver macrophage, we will verify this hypothesis at cellular,NAFLD animal models and macrophage-specific ErbB2/Her-2 knockout mice levels.

炎症反应在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发生发展中起重要作用。本课题组前期研究中首次发现在NAFLD人群中血清ErbB2/Her-2显著升高。进一步研究发现ErbB2/Her-2只在NAFLD模型小鼠肝脏组织中巨噬细胞中高效表达，而肝Krupper细胞则不表达。课题组利用酵母双杂交技术筛查了ErbB2/Her-2在巨噬细胞cDNA文库中的相互作用蛋白谱，提示ErbB2/Her-2是TRAF2的调控分子，细胞水平的研究发现ErbB2/Her-2能够激活TRAF2，高脂诱导的NAFLD模型小鼠肝脏巨噬细胞ErbB2/Her-2表达增加，TRAF2活性增加，TAK1调控的炎症信号通路激活，导致肝脏组织炎性浸润加重。课题组首次提出巨噬细胞内存在"ErbB2/Her-2-TAK1"信号通路，并将在细胞、NAFLD动物模型以及ErbB2/Her-2基因特异剔除小鼠模型等层面进行验证。

代谢性炎症参与慢性代谢性疾病发病的机制是代谢病研究领域的热点和难点。炎症反应在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发生发展中起重要作用。我们首次发现在NAFLD人群中血清ErbB2/Her-2显著升高。进一步研究发现ErbB2/Her-2只在NAFLD模型小鼠肝脏组织中巨噬细胞中高效表达，而肝细胞则不表达。课题组利用酵母双杂交技术筛查了ErbB2/Her-2在巨噬细胞cDNA文库中的相互作用蛋白谱，证实了ErbB2/Her-2是TRAF2的调控分子，细胞水平的研究发现ErbB2/Her-2能够激活TRAF2，激活的TRAF2进一步促进了TAK1的泛素化，使得TAK1被激活，激活的TAK1然后触发IκB激酶（IKK），c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38 MAPK的激活，从而导致转录因子NF-κB和AP-1的激活和许多促炎细胞因子，趋化因子，粘附分子编码基因的上调。高脂诱导的NAFLD模型小鼠肝脏巨噬细胞ErbB2/Her-2表达增加，TRAF2活性增加，TAK1调控的炎症信号通路激活，导致肝脏组织炎性浸润加重。课题组首次提出肝脏巨噬细胞内存在“ErbB2/Her-2-TAK1”信号通路。进一步的肝脏巨噬细胞特异性剔除小鼠研究也初步证实了上述通路。肝脏组织炎症细胞浸润是非酒精性脂肪肝的重要病理特征，但炎症反应参与非酒精性脂肪肝发病的分子机制还不甚清楚。本研究发现膜蛋白ErbB2/Her-2能够调控TRAF2的活性，从而影响TAK1的活性，本研究解决了高脂诱导的ErbB2/Her-2调节巨噬细胞功能分子机制的科学问题，即：发现巨噬细胞内存在“ErbB2/Her-2-TAK1”信号通路，研究结果将为非酒精性脂肪肝发病机制研究提供新的线索和思路。