基于网络分析的代谢组学新方法及在结直肠癌研究中的应用

Metabolic system is a classical nonlinear and complex dynamical system. Therefore, incorporation of complex networks theory in metabolomics data analysis will facilitate the mining process of hidden biological laws underlying metabolic phenotype and is expected to enhance the depth and breadth of metabolomics research. Using a colorectal cancer (CRC) model, the current project aims to develop novel metabolomics network analysis method to elucidate the structural and functional characteristics of metabolic system, and to integrate temporal-spatial information to uncover metabolic abnormalities in CRC. The projects covers the following scopes: ① Metabolic correlation network model will be constructed to describe the intrinsic characteristics of metabolic system, and to pinpoint the characteristic perturbed metabolic network in CRC. ② A composite node network model will be constructed to integrate spatial information in a metabolic system by combining metabolic phenotype data from multi biological samples such as blood serum, urine and fecal samples. ③ A multi-state coupling network model will be constructed to evaluate the temporal information of the CRC disease development process from "healthy - colorectal adenomatous polyps - CRC" and provide a theoretical basis for the study of CRC carcinogenesis. ④ A metabolic-network based classifier for early diagnosis and classification will be designed to extend the functionality of the developed network model. The classification method can offer prediction and classification of CRC to improve early diagnostic rate of CRC. The current study is expected to offer novel insight into pathological mechanism of CRC and improve the ability of metabolomics.

生物代谢是一个典型的非线性复杂系统，在代谢组学分析中引入复杂网络的理论与方法，有利于挖掘蕴藏在代谢表型数据背后的生物学规律，提升代谢组学研究的深度和广度。本项目拟以结直肠癌(CRC)为研究对象，发展代谢组学的网络分析方法，表征代谢系统的结构和功能，整合系统的时间和空间信息，研究CRC的代谢异常。包括：①定义代谢物间的关联性测度，构建代谢物关联网络模型，表征代谢系统的内禀特性，挖掘CRC的特征网络；②构建复合节点的网络模型，拓宽网络节点的内涵，融合血清、尿液及粪便等多源代谢信息，实现代谢信息的空间整合；③构建多状态耦合的网络模型，拓展网络边的内涵，捕获“健康—腺瘤性结直肠息肉—CRC”病变过程的时间信息，为CRC癌变机制的研究提供理论依据；④设计基于代谢网络模型的分类器，拓展网络模型的功能，实现样本分类与预测，提高CRC早期检出率。本项目研究有助于阐明CRC的病理机制，提升代谢组学分析能力。

以复杂网络为特征的生物代谢系统的改变，在探索观察到的疾病多样性中发挥关键作用。数据分析是代谢组学研究的关键和瓶颈之一。目前，大多数的疾病代谢组学研究局限于表型数据的统计分析。本项目是以结直肠癌（CRC）为研究载体，发展基于网络的代谢组学分析新方法。这些方法将充分利用有限的代谢表型信息，挖掘生物代谢系统的动态变化特征，从而揭示CRC的代谢异常，为CRC的早期诊断和病理机制研究提供依据。.主要成果包括：. 网络建模与分析方面：采用基于L1-范数约束的高斯图模型方法构建代谢物关联网络模型以度量代谢物之间的关联性；利用基于D-trace的差异高斯图模型（DGGM）方法对代谢组学数据进行差异网络建模与分析；提出基于代谢物集的通路水平的网络建模方法，构建代谢物集关联网络（MSAN）。. 通路分析方面：结合KEGG通路信息，构建通路水平的多块偏最小二乘（MB-PLS）模型，提出基于MB-PLS模型的通路重要性评估指标PIP；提出基于ogPLS (overlapping group) 的代谢组学数据统计建模方法，解决通路分析中的通路重叠问题；提出基于差异代谢物关联网络的通路富集策略，从网络层面实现通路的富集。.应用方面：我们将这些方法应用于CRC相关机制的研究，此外，还以代谢物集富集分析（MSEA）为基础来探究药物的联合作用机制。. 在本基金项目的资助下，已发表SCI期刊论文6篇，申请发明专利3项。