代谢组学数据融合与建模新方法及在糖尿病肾病研究中的应用

This project will develop new data analysis methods for metabolomics, then apply metabolomics on the study of type 2 diabetic nephropathy (DN) with db/db mice (DN group) and db/m mice (Control group). We plan to probe the metabolic profilings of various biological samples from experimental mice using nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, identify the metabolic abnormalities in DN mice, then build a dynamic model to describe the evolution of metabolic abonormalities over the time course of DN, whinch intends to discover some new biomarkers for early diagnosis of DN. We focus our study on the following topics: Firstly, we will develop new data processing algorithms to reduce the effect of interference factors on the metabolic profilings, to propose new data fusion methods to integret the metabolic information from multi-source biological samples, and to design new system modeling schemes to bulid a dynamic model for modeling the evolution of metabolic pattern over the time course of disease. Secondly, the overall metabolic abnormalities in different periods of DN will be identified by integrating the significant metabolites from serum, urine, kidney and liver tissues. Furthermore, new biomarkers of DN in different periods will be discovered from the metabolic abnormalities for early diagnose and prognose of DN. Thirdly, a dynamic model will be constructed to describe the evolution of metabolic pattern with the course of DN, which can be used to understand the pathology of DN. Forthly, in vivo tissue's magnetic resonance spectroscopy (MRS) of mice kidney will be acquired and deconvoluted, then a mathematic model based on the renal MRS will be built to estimate the damage degree of renal tissue. Lastly, by combining the metabolomic research results of DN in literatures, an enriched metabolic sub-networks with respect to DN will be built, which will be used to explore the primary damaged metabolic pathways in each period of DN. The results of this project will not only provide good reference for the study on human DN, but also help us to understand in-depth the pathological mechanism of DN and provide a new therapeutic targets for treating DN.

本项目拟开发代谢组学的数据分析新方法，并以2型糖尿病肾病(DN)小鼠为研究对象，利用核磁共振(NMR)技术获取小鼠的代谢轮廓，研究DN小鼠的代谢异常及代谢模式的变化规律，探索新的生物标志物用于DN的早期诊断。主要包括：研究代谢轮廓中干扰因素作用的抑制、代谢组的多源数据融合、以及代谢模式的演化规律建模等问题，促进代谢组学数据分析技术的发展；融合血、尿、肾和肝等多种离体样品的代谢信息，挖掘DN各病期的代谢异常，探索新的DN生物标志物；构建动态模型描述代谢模式随DN发生和发展过程的演化规律，促进对DN病理机理的理解；研究活体组织定域谱(MRS)的获取和去卷积方法，建立基于MRS的肾组织病变程度的鉴别模型；整合DN代谢异常研究的文献资料，构建DN相关的富集代谢子网络，探索DN的原发受损代谢通路。本项目的成果不仅可以促进人类DN的代谢组学研究,而且有助于深入了解DN的病理机理，提供可能的治疗新靶点。

代谢组学通过考察生物体对各种内外刺激以及环境扰动的整体代谢应答规律来研究和理解各种生命现象的本质，是研究疾病代谢机制的一种重要手段，已在疾病诊断、医药研发、精准医学、营养食品科学、毒理学、环境学，植物学等领域得到广泛应用。然而，代谢组学还处于起步阶段，其方法和应用远未成熟，特别是数据分析，被认为是制约当前代谢组学发展的主要瓶颈之一。.本项目以代谢表型数据的干扰因素抑制、多源数据融合和代谢组信息的系统建模等三个当前代谢组学数据分析中最重要的问题进行深入研究。主要的成果包括：.在干扰因素抑制方面，提出一种基于样本聚类的干扰因素抑制方法。利用残差矩阵中，个体差异信息和干扰因素的统计分布特点。通过样本聚类的方法定位系统偏差，从而抑制干扰因素的作用，并且有效保护个体差异。.在多源信息融合方面，提出基于多块偏最小二乘的多源数据融合策略。将来自不同组织的代谢信息表示成不同的数据块，利用新的尺度归一化方法对各数据块的重要性进行自适应调节，并通过PLS模型进行建模，挖掘各组织代谢轮廓中的互补性信息，区分各数据块中的特有信息和共有信息，获取更全面的描述疾病状态的代谢信息。.在系统建模方面，提出基于最大熵的代谢网络构建方法。结合KEGG的代谢通路数据库，构建以代谢物为顶点，以代谢物间的关联性为连接边的无向加权图，用于描述代谢系统的状态，并利用互信息的差异，识别与疾病相关的显著差异代谢通路，更准确地挖掘代谢异常。.此外，我们还编写实用的代谢组学数据分析软件,并将所开发的数据分析方法应用于糖尿病肾病、妊娠期糖尿病、慢性萎缩性胃炎、过量铜负荷、以及农产品溯源和鱼类营养等方面，取得了一系列研究成果。.在本基金项目的资助下，我们总共已经发表了16篇期刊论文(其中，SCI收录论文 10 篇，包括1篇JCR一区和5篇JCR二区论文)、15篇会议论文、1项发明专利和3项软件著作版权。其中包括Metabolomics和Journal of Agricultural and Food Chemistry等专业顶级刊物。项目负责人为第一作者或通信作者的论文共12篇，完全达到了预期的研究目标。