基于信息熵的网络分析新方法及其在肝细胞肝癌代谢组学研究中的应用

The essence of metabolomics is to solve the inverse problem to infer the law of metabolic system from the metabolic phenotype. Therefore, an appropriate regularization condition is a key for data analysis in metabolomics. From statistical thermodynamics point of view, metabolic phenotype is the most probable state of metabolic system under specific conditions. Thus, the principle of maximum entropy could serve as an ideal regularization constraint for metabolic system modeling and metabolomics study. The aim of the current project is to develop new methods for metabolomics network analysis based on information entropy by using hepatocellular carcinoma (HCC) rat model as a research object. We will focus on three key issues including information acquisition, system modeling and identification of perturbed metabolic pathways. The main research contents of the current work include: to develop a high-resolution mass spectrometry method based on Stable Isotope N-Phosphoryl Amino Acids Labeling (SIPAL) strategy to improve the coverage and quantification of metabolome; to optimize metabolic network model using maximum entropy method and to design a new statistical significance testing method based on relative entropy strategy to pinpoint the metabolic network signature of HCC; to build a hidden Markov model of "inflammation-cancer" transformation to identify the key factors of HCC carcinogenesis; and to develop new signal processing methods to extract the novel features of metabolic phenotype to be used for the risk assessment of HCC carcinogenesis and to improve early detection rate of HCC. The current project is expected to uncover the hidden biological rules underlying metabolic phenotype, and to provide novel understanding on the onset and development of HCC, and to facilitate the development of quantitative metabolomics.

代谢组学的本质是解决“从代谢表型推断代谢系统规律”这一逆问题，故合理的正则化条件是代谢组学数据分析的关键。从热力学角度来看，代谢表型是代谢系统在特定条件下的最可几状态，因此，最大熵原理可作为一个理想的正则化约束。本项目拟以肝细胞肝癌(HCC)大鼠为研究对象，从信息获取、系统建模和异常代谢通路识别三个重要问题出发，发展基于信息熵的代谢组学网络分析方法，主要包括：发展基于稳定同位素磷酰化氨基标记(SIPAL)的定量质谱技术，提高代谢组学分析的覆盖度；研究代谢网络建模的熵优化方法，并设计显著性检验的熵统计量，挖掘HCC的代谢网络特征和受损代谢通路；构建“炎-癌”转化的隐马尔可夫模型，探索HCC癌变过程的主要因素；借鉴图上信号处理理论，发展基于代谢表型的HCC癌变风险评估，提高HCC的早期检出率。本项目旨在挖掘蕴藏代谢表型背后的生物学规律，为HCC的发生发展提供新的认识，并促进定量代谢组学的发展。

代谢异常被视为是肿瘤的一个重要特征，解析癌症代谢将有助于阐明癌症发病机制，并为临床治疗提供有潜力的靶点。本项目以肝细胞癌(HCC)为主要研究对象，从信息获取、系统建模和异常代谢通路识别三个重要问题出发，发展代谢组学网络分析方法，深入了解肝癌的发生机制，并探索早期诊断标志物。研究内容主要包括：发展基于稳定同位素磷酰化氨基标记(SIPAL)的定量质谱技术，提高代谢组学分析的覆盖度；研究代谢网络建模新方法，并设计显著性检验的统计量，挖掘疾病的代谢网络特征和受损代谢通路；构建“炎-癌”转化的数学模型；发展基于代谢表型的癌变风险评估。经过四年的研究，我们取得了丰硕的研究成果，主要包括以下八个方面：①代谢组学分析新方法研究；②基于化学衍生化标记的质谱检测新技术与新方法开发；③代谢通路分析新方法开发及其应用；④质谱成像数据分析及其肿瘤异质性研究中的应用；⑤肝癌发展过程中相关的肝脏疾病机制研究；⑥网络分析新方法及其应用；⑦代谢组学数据分析软件开发；⑧代谢组学应用研究。已在 Anal Chemy、J Proteome Res、Food Res Inte、Parasites & Vectors、iScience 等国际权威期刊中发表相关学术论文20篇，其中，6篇为JCR一区(1篇被选为封面文章)，9篇为JCR二区论文。还申请了发明专利9项(已授权3项，已公开6项)；获得软件版权4项，超额完成了项目制定的预期成果。本项目的成果有助于挖掘蕴藏代谢表型背后的生物学规律，深入理解“炎-癌”转化过程的代谢基础，并可促进代谢组学向定量化和网络化的方向发展。