MDSC介导的结直肠癌复发微环境脾虚病机及参苓白术散作用机制研究

Recurrence and metastasis were found in 40%-50% colorectal cancer (CRC) patients. "Spleen deficiency" is the major pathogenesis of CRC recurrence. Based on our previous work, we propose that "spleen deficiency is the essence of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) mediated immunosuppressive microenvironment; gene rugulatory network engendered from interplay among oncomiR, signal transducer and activator of transcription (STATs) and tumour derived factors (TDFs) play a pivotal role in formation of CRC recurrence microenvironment". Key oncomiR and TDFs would be screened and identified in post op postoperation spleen deficiency patients and Shenling Baizhu powder would be chosen as the counterevidence. The role of interplay between oncomiR and STATs in regulating MDSC function would be studied. Then overexpression and RNAi would be used to clarify the gene regulatory networks in MDSC. Finally, the functions and regulation mechanisms of MDSC and its mediated pathways in the formation of Spleen-deficiency syndrome would be extracted to provide molecular immunology evidence for the prevention of CRC recurrence from the viewpoint of the Spleen.

40%-50%结直肠癌（CRC）病人出现术后复发或转移，脾虚是CRC复发关键病机。基于前期研究和预实验结果，我们提出"MDSC介导的CRC复发微环境的本质是脾虚，肿瘤相关microRNA（oncomiRs）、信号转导和转录激活子（STATs）和肿瘤源性因子（TDFs）调控网络共同调节MDSC介导的复发微环境"的假说，并拟以MDSC作为CRC复发脾虚病机研究核心，以oncomiRs、STATs和TDFs作为研究MDSC调控的三个关键节点：首先筛选并鉴定CRC复发脾虚病机的关键oncomiR及TDFs；再在动物模型水平验证MDSC在介导脾虚复发微环境中的作用及参苓白术散通过oncomiRs、STATs和TDFs调控MDSC防治CRC复发机制；然后在细胞层面应用过表达和无义突变技术阐明MDSC的调控网络；最后整合结果，提炼CRC复发脾虚病机的MDSC机制，为从脾论治CRC复发提供分子免疫学依据。

背景. 结直肠癌肿瘤微环境是结直肠癌（CRC）发生和复发的必要物质基础，脾虚是该微环境形成的关键病机。髓源抑制细胞（MDSC）是肿瘤复发微环境形成中至关重要的细胞群，在脾、癌旁组织和淋巴结的聚集形成脾虚正气不足的免疫微环境。MDSC可能是结直肠癌脾虚微环境的关键靶标，可能也是健脾中药改善结直肠癌微环境的作用靶点之一。.主要研究内容、结果及数据. 本项目从临床、动物模型和细胞调控机制等三个层面研究了MDSC参与CRC免疫抑制肿瘤微环境形成的作用及其调控机制。发现参苓白术散加减显著减少血MDSC比例，改善CRC病人免疫抑制微环境。. 发现参苓白术散显著减少结肠炎相关癌肿瘤数目，降低肿瘤的分化水平及改善其侵袭程度，减少癌相关蛋白表达。减少MDSC数量，降低TGF-β1水平，抑制WNT5A的活化。参苓白术散加减减少ApcMin/+小鼠腺瘤数量，降低外周血和脾脏调节性T细胞（Tregs），通过下调HIF-1α抑制Tregs的活化而减少腺瘤的发生。.科学意义. 提出脾虚是CRC肿瘤微环境的主要病机，是CRC发生免疫逃逸的核心机制，引起国内同行的广泛关注，深化了通过健脾防治肿瘤的理论内涵。共发表论文16篇，其中SCI论文6篇，累计影响因子17.774，中文核心期刊文章8篇，统计源期刊2篇。发表在《中医杂志》的文章“肿瘤微环境的脾虚本质探讨”被评为“中国精品科技期刊顶尖学术论文”。