“半胱氨酸结”肽类正电子显像剂在监测不稳定性动脉粥样硬化斑块药物治疗方面的研究

The majority of sudden cardiac deaths and stroke result from the rupture of vulnerably atherosclerotic plaques. However, there are no effective methods for sensitive detection and qualitative analysis of vulnerably atherosclerotic plaques in cardiovascular clinical settings. Rupture of vulnerably atherosclerotic plaques may be induced by macrophage infiltration and neovessel formation, and the expression of αvβ3 integrin increases in inflammatory process and angiogenesis of atherosclerotic plaques and thus serves as a promising biomarker for molecular imaging. Our previous studies revealed that imaging probes based on cysteine knot peptides,ecballium elaterium trypin inhibitor II (EETI-II), had the great potential to target integrin αvβ3 receptor.Especially, EETI-II mutant 3-4A with two RGD motifs, displayed high affinity and specificity with integrin αvβ3 receptor, which demonstrates this probe could be applied for detecting and imaging diseases with high expression of αvβ3 integrin. Therefore,in this study, for early preventing, diagnosing and treating atherosclerostic plaques, an αvβ3 integrin targeted and divalent knottin based positron emission tomography (PET) probe, 68Ga-NOTA-3-4A, will be prepared and evaluated for imaging unstable carotid atherosclerostic plaques of mice, and evaluating the therapeutic response of statins in atherosclerosis. Moreover, the PET/computed tomography (CT) imaging results will also be compared with contrast-enhanced ultrasound (CEUS) and 18F-FDG small animal PET/CT scan.

不稳定性动脉粥样硬化斑块的破裂是引起心源性猝死和脑卒中的主要病因。目前临床上尚无有效地早期诊断和评估斑块稳定性的方法。研究证明单核/巨噬细胞系统参与的炎症反应和新生血管生成是导致斑块不稳定的重要因素，且两者均高表达整合素αvβ3，这使其成为潜在的分子显影靶点。我们前期以“半胱氨酸结”肽南瓜科胰蛋白酶抑制物（EETI-II）为基础开发了针对αvβ3受体的靶向探针。其中，内含2个RGD结构域的EETI-II突变体3-4A与αvβ3受体亲和力和靶向性更高，提示该探针可用于评估整合素αvβ3高表达的相关疾病。因此，本课题组拟建立小鼠颈动脉粥样硬化斑块模型，利用“半胱氨酸结”肽类正电子显像剂68Ga-NOTA-3-4A行小动物PET/CT显像来监测他汀类药物治疗动脉粥样硬化斑块后斑块内整合素表达情况，并与超声造影、18F-FDG显像比较，从而为早期预防、诊断和治疗不稳定性动脉粥样硬化斑块提供依据。

不稳定性动脉粥样硬化斑块的破裂是引起心源性猝死和脑卒中的主要病因。目前临床上尚无有效地早期诊断和评估斑块稳定性的方法。研究证明单核/巨噬细胞系统参与的炎症反应和新生血管生成是导致斑块不稳定的重要因素，且两者均高表达整合素αvβ3，这使其成为潜在的分子显影靶点。我们前期以“半胱氨酸结”肽南瓜科胰蛋白酶抑制物（EETI-II）为基础开发了针对αvβ3受体的靶向探针。其中，内含2个RGD结构域的EETI-II突变体3-4A与αvβ3受体亲和力和靶向性更高，提示该探针可用于评估整合素αvβ3高表达的相关疾病。因此，本课题组通过建立小鼠颈动脉粥样硬化斑块模型，利用“半胱氨酸结”肽类正电子显像剂68Ga-NOTA-3-4A行小动物PET显像来监测不稳定性动脉粥样硬化斑块内整合素表达情况，从而为早期预防、诊断和治疗不稳定性动脉粥样硬化斑块提供依据。目前该课题已经顺利完成。本课题研究结果显示不稳定性动脉粥样硬化斑块对显像剂68Ga-NOTA-3-4A摄取高（1和2小时的摄取值分别为6.67±1.44%ID/g和2.97±0.46%ID/g），正常组织本底摄取低、斑块与正常组织比值高，例如斑块与正常动脉在1和2小时的比值分别为15.88和9.90。这些结果表明“半胱氨酸结”肽类正电子显像剂68Ga-NOTA-3-4A行小动物PET显像来监测不稳定性动脉粥样硬化斑块内整合素表达情况的可行性。在本课题的资助下，发表相关SCI文章3篇，累计影响因子10余分，其中主要研究内容被期刊Molecular pharmaceutics（2018 IF 4.396）接受发表，文章题目为“Detecting Vulnerable Atherosclerotic Plaques by 68Ga-Labeled Divalent Cystine Knot Peptide”，卷页码分别为2019;16:1350-1357。此外，在本课题的资助下，课题负责人获得上海市优秀青年医师、上海市卫计委优秀青年医学人才等荣誉称号，以及积极参加国内外学术交流包括美国核医学与分子影像大会多次。