端粒、p53和mTOR信号分子在骨髓衰竭性疾病中的作用

端粒与人类衰老和多种退行性疾病有关，包括骨髓衰竭性疾病。p53和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路均参与造血干细胞（HSC）的稳态维持和再生。在端粒功能障碍（telomere dysfunction）引起骨髓造血衰竭的过程中，p53和mTOR信号通路的相互作用还不清楚。本项目围绕端粒与HSC衰老，以p53和mTOR信号通路为切入点，利用多种小鼠模型，通过研究p53的负反馈调节因子Wip-1，以及mTOR的正负调控因子Rheb和Fkbp38，揭示端粒功能障碍引起HSC衰老的分子调控网络。并进一步在临床病例中进行验证，探索规律，阐明p53和mTOR信号通路在骨髓衰竭性疾病中的作用。研究成果不仅有助于探索骨髓衰竭性疾病的治疗性分子靶点，还有助于进一步了解端粒、p53和mTOR信号通路在人类衰老和老年退行性疾病中的作用，为防治骨髓衰竭性疾病和抗衰老研究提供实验依据。

端粒与人类衰老和多种退行性疾病有关，包括骨髓衰竭性疾病。p53和mTOR信号通路均参与造血干细胞（HSC）的稳态维持和再生。在端粒功能障碍引起骨髓造血衰竭的过程中，p53和mTOR信号通路的相互作用还不清楚。本项目围绕端粒与HSC衰老，以p53和mTOR信号通路为切入点，利用多种小鼠模型，通过研究p53的负反馈调节因子Wip-1，以及mTORC1信号通路，揭示端粒功能障碍引起HSC衰老的分子调控网络。并以p53和mTORC1信号通路为核心，探索了DNA损伤反应和能量代谢紊乱之间的联系，及其在干细胞衰老和组织器官再生中的作用。研究成果揭示了，Wip-1在端粒依赖的HSC衰老和骨髓衰竭中起重要的调节作用，发现Wip-1的缺失将加速HSC的衰老。另外，研究了p53和mTOR 信号通路的相互作用，及其与骨髓衰竭性疾病的关联。Wip-1不但可以抑制p53介导的DNA损伤反应，还可以调控mTORC1介导的代谢过程，两者共同影响干细胞衰老和组织器官再生（Nature Communication 2015 通讯作者；Blood 2015 通讯作者）。同时，我们发现端粒DNA损伤与能量代谢异常之间存在紧密的联系，在干细胞的衰老中可能存在重要的相互作用（Cell Stem Cell 2014通讯作者）。这些研究表明DNA损伤反应和干细胞代谢紊乱之间存在紧密联系，为从整体水平了解衰老的本质提供了新的视野。此外，我们还发现衰老相关基因Sirt6在通过表观遗传学机制调控Wnt信号通路，揭示了造血干细胞衰老和稳态维持的新机制。这些研究成果，在理论上阐释端粒调控干细胞衰老的重要生物学基础；在技术方法上将为其它组织干细胞研究引领新的方向，提供新的分子靶点及可以借鉴的新方法新技术；在应用策略上将探索骨髓衰竭性疾病的治疗性分子靶点。基于研究成果所发表的高水平学术论文和项目研究过程中人才培养情况完成了项目的预期目标。