pH响应γ-聚谷氨酸靶向纳米载药体系用于增强抗肿瘤效应及逆转乳腺癌多药耐药的机制研究

Multidrug resistance (MDR) of cancer cells is a main cause for the failure in the chemotherapy of breast cancer patients. Based on the mechanism of MDR occurrence, this study was dedicated to develop a new drug delivery system for overcoming MDR in breast cancer: a novel functional biopolymer, poly(γ-Glutamic acid) (γ-PGA), is used to construct a pH-responsive self-assembly nanoparticles, which is endowed with breast tumor-targeted property via binding with Fab antibody against hPRLR (Human Prolactin Receptor). Through a systemic study in drug-loading, drug-releasing, toxicology, effects on MDR, biodistribution, pharmacokinetics, and in vivo anticancer efficacy, this study will provide an efficient way of drug delivery and a promising strategy in overcoming MDR for the treatment of breast cancer.

肿瘤细胞的多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）的发生是导致乳腺癌患者化疗失败的重要原因之一。针对MDR的发生机制，本课题将致力于设计一种新型给药系统用于增强化疗药物的抗肿瘤效应并实现乳腺癌MDR的逆转：基于一种生物功能高分子γ-聚谷氨酸（γ-PGA）构建具有核壳结构和pH响应特性的自组装纳米胶束，并偶联以人催乳素受体（hPRLR）为靶向分子的抗乳腺癌全人源化Fab抗体，同时对其抗癌药物的负载与控释、毒理学、逆转肿瘤MDR的作用和机理以及体内组织分布、药动学与药效学进行深入研究，以期为抗乳腺癌的临床给药以及MDR逆转提供有效途径。

如何促进化疗药物的高效低毒以及克服肿瘤的多药耐药（Multidrug Resistance，MDR），对恶性肿瘤患者的化疗效果及预后至关重要，也对药物新剂型的研发提出了更高要求。近年来，随着纳米功能材料的发展，聚合物纳米胶束在抗肿瘤药物传递中显示出良好的应用潜力。. 本课题基于一种生物功能高分子γ-聚谷氨酸(γ-polyglutamic acid, γ-PGA)制备了两亲性胆甾醇基γ-PGA(cholesterol-bearing γ-PGA, γ-PGA-graft-CH)衍生物及其自组装纳米胶束(γ-PGA-graft-CH NPs)，并从体内外水平系统考察了该胶束用于抗乳腺癌给药系统的可行性，获得了预期有价值的研究结果：γ-PGA-graft-CH NPs对抗肿瘤药物紫杉醇和阿霉素显示了良好的负载性能，并具有pH敏感的释药特性和较低的细胞毒性，偶联叶酸靶向基团的γ-PGA-graft-CH NPs还可增加药物在胞内的蓄积，此外，药代动力学研究表明γ-PGA-graft-CH NPs可显著延长药物在小鼠体内的滞留时间，并可增加药物在瘤体组织的靶向分布，这对克服MDR和提高药物的利用度和治疗指数具有重要意义；荷瘤小鼠模型实验表明，载药γ-PGA-graft-CH NPs具有良好的抑瘤效果。. 本课题的研究将为开发具有临床实用价值的γ-PGA-graft-CH NPs抗肿瘤给药系统与MDR逆转新剂型提供理论指导和奠定良好基础。