氟代叶绿素类二氢卟吩的合成及其光动力治疗活性研究

Conquering cancer is one of the most serious challenges facing mankind today. Photodynamic therapy (PDT) is a new and effective way for the treatment of malignant tumors. Screening and searching for effect and low toxicity photosensitizers has become the bottleneck of development and extension of PDT technology. In this project chlorophyll with hydrogenated porphyrin basic structure (chlorin) was used as research objective for the synthesis of fluorochlorin with basic skeleton of chlorophyll by modification of functional groups and reform of chemical structure and study on the PDT anticancer activity. Direct fluorination is performed making use of intrinsic active group on chlorin periphery with various fluorinating reagents or introducing substituted groups containing fluoro-atom by conversion of functional group. The reaction conditions of fluorination for chlorophyll derivatives are researched and new synthetic methods for fluorochlorophyll derivatives are explored and established; The change regularity between introduction of fluorine atom and the physics and chemistry character of chlorin molecule is discussed and defined. The photodynamic anticancer activities of fluorochlorophyll derivatives in vitro are determined and with bright prospects of applications PDT anticancer drugs-fluorochlorin photosensitisers are screened by comparing and summarizing the relationship and regularity of the structures of fluoro chlorophyll derivatives with PDT activity.

攻克癌症是人类所面临的重大难题，光动力疗法（PDT）是治疗恶性肿瘤的新型而有效途径。然而，寻找和筛选高效低毒的优秀光敏剂成为发展和推广PDT技术的主要瓶颈。本项目以含有氢化卟啉基本结构（二氢卟吩）的叶绿素为研究对象，通过官能团修饰和化学结构改造合成具有叶绿素基本碳架的含氟二氢卟吩类化合物，并对其光动力抗癌活性进行研究。利用二氢卟吩碳架上的原有活性基团与各种氟化试剂实施直接氟化，或通过官能团转化的方式引入含氟取代基团，研究氟化叶绿素衍生物的反应条件，探索和建立含氟叶绿素衍生物的合成新方法；讨论和确定氟代二氢卟吩类的各种理化属性的变化规律，并进行体外（in vitro）光动力抗癌活性测定，比较和总结光动力抗癌过程中含氟叶绿素衍生物的结构和PDT活性之间的关系和规律,筛选具有应用前景的光动力抗癌药物-含氟二氢卟吩类光敏剂。

癌症是严重威胁人类健康的重大疾病，光动力治疗(PDT)是非常具有发展前景的抗肿瘤新方法，光敏剂是PDT的关键。叶绿素二氢卟吩衍生物类光敏剂是新一代光敏剂的研究热点。在本项目中以降解反应得到的多种叶绿素降解产物为起始物，进行了拓展二氢卟吩芳香环的共轭体系和芳环上氟(卤)化反应、在二氢卟吩环上引进易于反应的活性基团和创造活性位点来构建活性反应区域、利用叶绿素二氢卟吩环上官能团和活性反应区域进行化学修饰和结构改造，共合成了100余个包括氟代物(其它卤代物)在内的(焦)脱镁叶绿素衍生物和红紫素-18衍生物。选择部分化合物进行了光物理性质测试、单线态氧产率计算、测试酸碱稳定性和抗光漂白能力，并进行了体外光动力活性试验，确定了光生物反应类型。为筛选新的PDT光敏剂提供了大量的化合物。在二氢卟吩色基上构建不同的化学结构，可以合成一系列具有新型化学结构的衍生物，所引进的活性取代基团不仅为后续的化学修饰提供有效的反应区域，同时对大环分子的电子能谱产生较大的影响，为深入研究叶绿素衍生物的应用提供了科学依据。利用叶绿素类二氢卟吩芳香大环上的活性反应区域，在不同位置上构建和引入芳香环结构，可以有效地扩展大环的共轭体系，并促进电子光谱产生规律性变化，同时随着芳基的引入在外周形成新的反应位点，为进一步改造结构，完善化合物光物理和光生物反应提供有效的切入点。