基于天然二氢卟吩类光敏剂的结构改造和光动力抗癌活性研究

光动力治疗(PDT)是肿瘤治疗新技术，即靶向摄入光敏剂的病灶经特定波长的光照下诱发产生细胞毒活性氧物质(ROS)而造成对病灶的定向杀伤。.二氢卟吩类光敏剂具有作用波长较卟啉类红移且吸收系数高、光敏作用强、代谢快及体内滞留光毒性小等优点，已成为光敏新药研究热点之一。其中，已有2个二氢卟吩类半合成光敏剂维替泊芬和他拉泊芬成功上市。.本项目以蚕业废料家蚕粪叶绿素粗提物经降解制得的天然二氢卟吩e6、e4、f、紫红素-18、焦脱镁叶绿酸a为先导物，基于氨基酸和糖基的引入一般可改善药效学及ADMET性质并结合计算机辅助logP预测优化设计合成系列二氢卟吩衍生物，测定其单态氧量子化率及光敏化力和体内外PDT抗癌疗效，探讨其构效关系，争取从中发现1-2个ADMET理想、PDT抗癌活性高、有开发价值的二氢卟吩氨基酸或糖基化衍生物。.本研究对开发新型抗癌药物，最终实现"变废为宝"具有重要意义。

本课题以蚕沙叶绿素粗提物经酸碱降解制得的焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩p6，e6和紫红素-18为先导化合物，基于氨基酸和糖基的引入可改善制药学及ADMET性质，优化设计合成了63个新型二氢卟吩类光敏剂，测定了其光物理性质及体外PDT抗癌活性，探讨了其构效关系，筛选得到了2个高效、低毒的PDT抗癌候选光敏剂BCPD-18和二氢卟吩p6天门冬氨酸（7b），并深入考察了其单态氧量子化产率、肿瘤细胞内分布和PDT诱导细胞死亡机制、小鼠移植瘤的组织分布和药代动力学及PDT抗癌疗效，其中，光敏剂7b 的PDT抗癌活性优于同类临床药物维替泊芬，值得开发研究。. 本课题还超额设计合成了焦脱镁叶绿酸a磁性纳米光敏剂（PyPA-MNPs），考察了其弛豫率、对人肠癌细胞的荧光和核磁共振成像及PDT抗癌活性，结果表明其可快速进入肿瘤细胞，3小时达峰值，可使核磁共振T2信号显著降低且具有良好的磁稳定性和PDT抗癌活性，提示其可用于肿瘤的荧光和MR成像诊断及PDT治疗，实现肿瘤诊治一体化。. 本课题已撰写发表论文7 篇（其中，已发表4篇，已接受1篇，已修回2篇），培养研究生5名，申请专利1项。