线粒体未折叠蛋白反应介导的线粒体动力学和线粒体自噬在阿尔茨海默病中的作用机制

Mitochondrial dysfunction plays an important role in the pathophysiology of Alzheimer’s disease (AD), Unfolded protein response of mitochondria (mitochondrial unfolded-protein response, UPRMT) is an important physiological defensive reactions and UPRMT dysfunction is involved in AD, but little is known about the involvement of the MT-UPR in this process. Researchers have focused on the mechanisms of abnormal mitochondrial dynamics and mitophagy in the pathogenesis of AD. There are signal crosstalk between UPRMT and mitochondrial dynamics and also mitophagy. UPRMT can activate AMPK-dependent changes in mitophagy and pink1/parkin. And we had just finished one National Natural Science Fund and found that "the abnormal mitophagy and mitochondrial dynamics induced by APP gene transfection was regulated by AMPK signaling pathways". So we propose the following hypothesis: UPRMT is involved in the pathogenesis of AD by regulating the mitochondrial dynamics and mitophagy. The study includes following contents: 1. Expressions of UPRMT-related factors in different stages of AD. 2. Regulatory pathways of UPRMT in AD. 3. Interplays between UPRMT and mitochondrial dynamics and mitophagy in AD. 4. Mechanisms of AMPK signaling pathway involved in regulation of UPRMT of mitochondrial dynamics and mitophagy in AD. The study aiming to identify the regulation effect of UPRMT on mitochondrial dynamics and mitophagy in AD will contribute to searching new therapeutic targets of AD, and has great theoretical significance and application value.

线粒体功能障碍在阿尔茨海默病（AD）发病及疾病进展中起着重要作用，在AD中存在线粒体未折叠蛋白反应（UPRMT）UPR功能异常，但具体不清。AD中线粒体动力学和线粒体自噬异常正成为研究热点。UPRMT与线粒体动力学和线粒体自噬之间存在信号串扰，UPRMT激活AMPK依赖的线粒体自噬和pink1/parkin改变。我们研究发现“APP基因转染引起的线粒体自噬和线粒体动力学异常受AMPK信号通路的调节”。因此我们提出假说：UPRMT通过调节线粒体动力学和线粒体自噬参与AD发病。研究内容包括：1、AD不同阶段UPRMT相关因子表达；2、AD中UPRMT的调节通路；3、AD中UPRMT与线粒体自噬和线粒体动力学之间的相互影响；4、AMPK信号通路参与UPRMT对线粒体功能障碍调节的机制。以期明确AD中UPRMT的动态变化及调节线粒体动力学和线粒体自噬的信号通路。对寻求治疗AD新方法具有重大的意义。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以进行性认知功能衰退，同时伴有行为和人格改变为主要特征的神经系统退行性疾病，是老年痴呆最常见的类型。AD具有复杂的病因和发病机制。越来越多的证据表明线粒体功能障碍在AD的发病中具有重要作用，是AD发病的早期事件。正确的蛋白折叠是细胞维持正常功能和生存的基本。线粒体中蛋白折叠平衡失调将引起错误折叠蛋白聚集和诱导应激反应通路称之为线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded-protein response，UPRMT）。在既往对线粒体功能的研究基础上，我们提出“线粒体未折叠蛋白反应UPRMT通过调节线粒体动力学和线粒体自噬参与阿尔茨海默病的发病”这一命题。利用APP/PS1双转基因小鼠模型及Aβ处理SH-SY5Y细胞，观察AD的不同阶段UPRMT相关蛋白或因子的表达，其调节通路如何及对线粒体功能的影响。通过研究发现：1.在3月龄APP/PS1双转基因AD小鼠模型中线粒体基质中UPRMT相关因子及蛋白 Hsp60、LONP1、CLPP及膜间隙UPRMT相关蛋白HtrA2/Omi表达增加，Hsp60、LONP1蛋白表达增加可持续到9月龄，而HtrA2/Omi、CLPP蛋白表达在9月龄与对照组小鼠无统计学差异。在细胞水平，Aβ处理后，SH-SY5Y细胞Hsp60、CLPP、HtrA2/Omi、LONP1蛋白表达明显增加；表明在AD发病的各个阶段线粒体未折叠蛋白反应相关蛋白表达增加，且与Aβ的毒性有关。2.在AD中，负责生成神经酰胺的鞘脂生物合成信号通路和甲羟戊酸信号通路均参与Aβ引起的细胞内线粒体未折叠蛋白反应的激活。3.AD中，阻断线粒体未折叠蛋白反应可出现线粒体形态异常，如线粒体肿胀、空泡化增加和线粒体嵴缺失；细胞活性的下降。本课题的研究进一步阐明了AD的发病机制，有助于寻找新的AD治疗的靶点和开发新型靶向药物，具有重要的理论意义和应用价值。