新型体外模型研究糖尿病中肝脏胆酸药物转运体功能变化

糖尿病导致的肝脏损伤会引起肝细胞上胆酸药物转运体的表达和功能变化，造成胆酸循环障碍。这一病变可以改变药物的药代动力学行为，引起严重的药物毒副作用。由于种种原因，目前的糖尿病肝脏体外模型无法反映药物转运体在糖尿病进程中的功能变化，阻碍了相关机制研究的深入进行。本课题组准备引入三明治肝细胞培养技术，利用这一模型中原代肝细胞可以长期间培养，药物转运体极化表达，功能完整的特点，研究高血糖，炎症因子和高胆酸等因素对于肝细胞上胆酸药物转运体表达，功能和调节通路的影响。结合Caco-2细胞模型上胆酸药物转运体的研究，创建糖尿病胆酸肝肠循环的体外研究平台。这一工作为相关药物的早期安全性评价提供了理论和技术工具，还有可能从影响胆酸药物转运体功能的角度形成新颖的抗糖尿病机制药物筛选平台。

研究背景：糖尿病导致的肝脏损伤会引起肝细胞上药物转运体的表达和功能变化，这一病变可以改变药物的药代动力学行为，引起严重的药物毒副作用和胆酸循环障碍。目前的糖尿病肝脏体外模型无法反映药物转运体在糖尿病进程中的功能变化，阻碍了相关机制研究的深入进行。研究内容：本课题组成功建立了三明治肝细胞培养技术，利用这一模型中原代肝细胞可以长期间培养，药物转运体极化表达，功能完整的特点，研究糖尿病引起的高血糖，炎症因子和高胆酸等因素对于肝细胞上胆酸等重要药物转运体表达，功能和调节通路的影响。体外研究结果发现，高糖可引起大鼠肝细胞中bcrp表达和功能下调, bsep 表达上调。离体原代肝细胞培养平台的发现在大鼠糖尿病模型中得到证明：糖尿病状态下，肝脏中bcrp表达与功能显著下降。Bcrp底物，抗糖尿病药物Rosuvastatin的胆汁分泌和血浆清除速率均明显减弱，从功能学角度证明了bcrp表达的降低。三明治肝细胞培养平台还成功用于小檗碱和知母合用药效机制的解释。结论和课题意义：在很短的一年时间内，我们已经建立并充分研究了大鼠和人的三明治肝细胞培养模型，对于三明治肝细胞模型在早期新药研发中的作用进行了归纳总结，根据药物肝胆分布和代谢规律总结出药物肝胆分布的研究策略，成果已经发表并取得一定国际影响。在此基础上，将三明治肝细胞模型和糖尿病动物模型结合，成功地利用离体平台预测了动物实验结果。这一工作为相关药物的早期安全性评价提供了理论和技术工具，还有可能从影响药物转运体功能的角度形成新颖的抗糖尿病机制药物筛选平台。