分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗对患者认知功能、情感的影响及相关机制的研究

Thyroid carcinoma is the common endocrine system malignant neoplasm. At present it has become the malignant neoplasm of fastest growing incidence rate. More than 90% thyroid carcinoma is thyroid differentiated carcinoma（DTC）. Postoperative oral L-thyroxine suppressing thyroid stimulating hormone (TSH) treatment is the standard therapy in DTC patients. While TSH-suppressive therapy with L-thyroxine can cause subclinical hyperthyroidism in treatment of patients with thyroid differentiated carcinoma. The impact of this therapy on cognitive functions and mood have not been systematically studied. We infer the subclinical hyperthyroidism caused by TSH-suppressive therapy may impact cognitive function and mood disorders in DTC patients. The aim of this study is to explore the possible mechanism of cognitive function impairment in the course of TSH-suppressive therapy by rat model of total thyroidectomy + TSH-suppressive therapy and clinical trials. The result of this study may provide clinical and experimental basis for the side effects risk result form TSH-suppressive therapy in DTC patients.

甲状腺癌是常见的内分泌系统恶性肿瘤，目前已成为发病率增长最快的恶性肿瘤。其中，超过90%的甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC）。DTC术后口服左甲状腺素抑制促甲状腺激素（TSH）治疗是甲状腺癌术后标准治疗流程。然而DTC患者术后长期应用左甲状腺素，抑制TSH治疗会导致亚临床甲亢。这种亚临床甲亢是否对DTC患者认知功能及情感障碍产生影响，迄今未见报道。原发性亚临床甲亢会导致认知功能的受损，且左甲状腺素不能完全替代甲状腺功能，我们推测术后TSH抑制治疗导致的亚临床甲亢会对DTC患者认知功能及情感障碍产生影响。为了证实这一假说，我们从临床实验到动物实验，建立了大鼠甲状腺切除+TSH抑制治疗模型，探索TSH抑制治疗后认知功能受损的可能机制。对DTC患者术后TSH抑制治疗导致的副作用风险提供了重要的临床及实验依据。

甲状腺癌是常见的内分泌系统恶性肿瘤，超过90%的甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC）。DTC术后口服左旋甲状腺素（L-T4）抑制TSH治疗是标准治疗流程。然而DTC术后长期口服L-T4，会导致药物性亚临床甲亢。这种亚临床甲亢可能对DTC患者的认知功能及情感产生影响。本课题研究发现，DTC术后口服L-T4进行TSH抑制治疗会导致短时记忆及注意力受损、选词性命名障碍以及抑郁，其中选词性命名障碍随着TSH抑制治疗时间延长而逐渐加重。为了探索TSH抑制治疗后认知功能受损的可能机制，我们首次成功建立了大鼠全甲状腺切除术后TSH抑制治疗动物模型。大鼠全甲状腺切除术后，皮下连续注射15天1.6μg/100g 体质量的L-T4，能够建立全甲状腺切除术后TSH抑制治疗动物模型。动物实验同样证实，TSH抑制治疗后大鼠出现空间学习、记忆能力障碍。其可能的机制是：TSH抑制治疗后血清SOD活性下降，MDA含量升高，氧化应激增强；海马组织CA1区神经元出现点状坏死及凋亡；海马组织自噬相关蛋白Beclin-1和LC-3表达升高，诱导海马组织自噬；海马组织p-p70s6k 和mTOR蛋白表达降低，p-mTOR蛋白表达升高，mTOR通路出现活化；海马组织泛素阳性蛋白表达未见异常，无泛素蛋白酶体通路的活化或抑制。综上所述，DTC术后TSH抑制治疗会导致患者认知功能受损及情感障碍发生。因此，我们不仅要关注TSH抑制治疗的效果，还要关注TSH抑制治疗对分化型甲状腺癌患者带来的不利影响。我们建议必须平衡TSH抑制治疗的益处与药物性亚临床甲亢造成的潜在伤害，对分化型甲状腺癌患者的TSH控制采取个体化目标为宜，尤其是低风险分化型甲状腺癌患者。