新颖ent-贝壳杉烯型糖苷的合成及其NF-κB抑制活性初步评价

◆研究目的：对本课题组合成和筛选得到的先导化合物CPU-10-06进一步地结构改造，并初步探索其抑制NF-κB活性的信号通路；解决ent-贝壳杉烯研究依赖于天然产物长期存在的提取繁琐、数量稀少、结构粗简、机理不明等顽疾问题。◆解决途径：采用廉价、易得的甜菊苷衍生出大量、结构丰富的系列目标化合物；进行体内、外抗肿瘤活性筛选和初步NF-κB抑制活性评价。◆预期结果：设计并合成CPU-I-IV类50个以上新的目标化合物，确定此类化合物的抗肿瘤谱系，完善体内、外药理筛选模型，初步建立抑制NF-κB活性评价模型，获得1-2个拥有自主知识产权、抗肿瘤活性强、毒副作用低的先导化合物或候选药物分子。◆立项意义：开辟ent-贝壳杉烯类糖苷研究新途径，为进一步研究提供有力的数据支持和模型参考，其研究内容具有原创性。

本课题组以ent-贝壳杉烯型糖苷化合物为结构基础，开展对IκB激酶抑制剂的设计、改造和合成，经过了两年多的研究，我们以甜菊苷为起始原料，合成了70多个ent-贝壳杉烯型糖苷类化合物并研究了它们对多种人肿瘤细胞系的细胞毒活性，其中部分化合物对特定的细胞毒活性的IC50值达到了10μM以下，具有良好的选择性。同时建立了IκB激酶抑制剂筛选模型。依托本次基金我们发表了15篇论文，其中SCI研究论文9篇，尚有多篇研究论文已接收，正在排版印刷中；已申请与课题相关发明专利3项，均已公开进入实审阶段。