双靶点基于二萜、倍半萜的NF-κB抑制剂的设计合成及活性评价

多靶点靶向药物通过同时调节疾病网络系统中的多个环节，达到最佳治疗效果，尤其适用于治疗肿瘤这样的复杂疾病。NF-κB是一种肿瘤促进因子，该通路的异常激活可导致系列与肿瘤相关基因的异常表达。发现活性强，选择性高的NF-κB抑制剂作为抗肿瘤药物是目前研究热点。天然产物是自然界长期"筛选"的结果，具备丰富多样的结构、独特的生理活性和特异的选择性。基于前期实验结果，及对现有NF-κB抑制剂的数据挖掘，借鉴"药效团连接"的多靶点药物设计策略，以抑制剂的药效团模型、骨架频次图、蛋白-配体作用模型为辅助，本项目拟在潜在NF-κB双靶点先导化合物- - 对映贝壳杉、紫杉烷二萜，倍半萜上引入分别靶向NF-κB通路中IKKβ以及NF-κB的药效片段，构建结构类型多样的双靶点类天然产物库，并进行活性评价，规律总结，以期得到系列全新活性高、选择性强的双靶点NF-κB抑制剂，为抗肿瘤药物先导化合物的研发提供物质理论基础。

多靶点药物通过同时调节疾病网络系统中的多个环节，达到最佳的治疗效果，尤其适用于治疗肿瘤这样的复杂疾病。NF-κB是一种强大的肿瘤促进因子，该通路的异常激活可导致一系列与肿瘤相关基因的异常表达。微管蛋白是肿瘤疾病网络中的另一个重要靶点，研究证实，微管蛋白抑制剂与 NF-κB抑制剂的协同用药可有效治疗肿瘤。应用多靶点药物设计理论， 本项目致力于发现多靶点的化合物。通过文献检索，数据挖掘，本项目，首先构建了药效片段频次图，药效团模型图，分子-蛋白虚拟对接模型。根据构建的模型，设计了基于多类天然产物骨架的双靶点目标分子，通过提取分离，结构修饰，半合成，全合成得到103个天然产物衍生物，结构类型涉及化合物类型涉及二萜，倍半萜，木脂素。活性筛选得到数十个分属于不同系列的化合物具备显著体外抗肿瘤活性。对其中一个系列化合物的深入研究证实我们成功设计并得到了一系列可同时作用于NF-κB以及微管蛋白的天然产物衍生物。对本研究中发现的其他类型的活性化合物的研究尚在进行中。