FGF21-线粒体生物合成途径介导蛋氨酸限食改善阿尔兹海默病突触可塑性损伤的机制研究

As the intensification of population aging in China, age-related neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD) severely threaten human wellness and development of society. Lots of literatures indicated that specific nutrients restriction in diet can improve cognitive deficits in AD via activating mitochondrial function. Our recent research found that methionine restriction (MR) could stimulate mitochondrial biogenesis and alleviate synapses structure damages in aged mice. Therefore, we propose a hypothesis that MR might also have beneficial effects on synaptic plasticity impairment in AD mice. FGF21, an amino acid deprivation responding hormone, possesses bioactivities of regulating energy metabolism via improving mitochondrial biogenesis and upregulating AMPK/PGC1α pathway. The project is aimed at uncovering the effects of MR on synaptic plasticity impairment and cognitive deficits in APP/PS1 mice of AD model via by behavioral tests and electrophysiology technique. Besides, the role of hepatic generated-FGF21 in brain synaptic plasticity alteration in MR dietary were determined with hepatic FGF21 knockdown mice. Moreover, whether the effects of FGF21 on attenuating Aβ-induced neurotoxicity and synapse toxicity is through regulating mitochondrial biogenesis and function or not will be examined with primary neurons. This research is expected to uncover the neuroprotective effects of MR and underlying mechanisms, and will also provide new theoretical basis for prevention and treatment of age-related neurodegenerative diseases via dietary restriction strategies.

随着社会老龄化的加剧，阿尔兹海默病（AD）等衰老相关的神经退行性疾病已成为人类健康和社会发展的严重威胁。研究表明，特定营养素限制等限食策略可通过增强线粒体功能改善AD认知障碍。申请者近期研究发现，蛋氨酸限食（MR）可显著改善衰老小鼠脑部线粒体生物合成及突触结构损伤，因此推测MR对AD突触可塑性损伤具有潜在的保护作用。本项目拟以MR营养应答信号FGF21为研究靶点，利用APP/PS1转基因AD小鼠，通过行为学、电生理学手段，明确MR对AD小鼠突触可塑性损伤及认知障碍改善作用；利用肝特异性FGF21 Knockdown AD小鼠研究FGF21介导MR改善突触可塑性损伤的机制；构建原代神经细胞Aβ毒性模型，通过代谢流分析等手段，研究FGF21经线粒体生物合成途径改善突触毒性的机制。本项目通过揭示MR改善AD突触可塑性损伤机制，预期为利用限食策略改善衰老及神经退行性疾病的相关研究提供新的理论依据。

随着社会老龄化的加剧，阿尔兹海默病（AD）等衰老相关的神经退行性疾病已成为人类健康和社会发展的严重威胁。研究表明，蛋氨酸限食（MR）作为一种重要的限制性饮食模式与卡路里限制等相类似，可通过增加肝脏成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达进而发挥延长寿命、改善机体代谢紊乱等生物学作用。然而MR对AD及衰老相关疾病的神经保护作用鲜有报道。申请者研究发现，MR可显著改善衰老小鼠脑部线粒体生物合成及突触结构损伤，因此推测MR对AD及衰老相关疾病突触可塑性损伤具有潜在的保护作用。在项目资助下本研究通过行为学、多组学融合分析、基因沉默等手段，明确MR对AD及衰老相关疾病突触可塑性损伤及认知障碍改善作用，揭示FGF21介导MR改善突触可塑性损伤的机制，并拓展性的研究了其他MR研究内容。项目研究结果发现：（1）MR逆转了高脂饮食引起的认知功能障碍、神经营养因子表达下调和突触功能损伤，而这些可能与MR增强了肝脏和循环FGF21的昼夜表达有关；（2）MR表现出对年龄相关认知障碍的保护作用，这可以通过激活循环FGF21和促进线粒体生物发生，从而抑制神经炎症和氧化损伤来部分解释，且FGF21是MR改善衰老相关的认知障碍中的关键营养因子；（3）在人群研究中，较低的膳食蛋氨酸摄入量与改善认知功能有关。在动物实验中发现，MR可以性别特异性地减轻雄性AD小鼠的认知能力下降和氧化应激，这可能部分归因于MR仅改变了雄性AD小鼠脑部硫代谢，激活了CBS/H2S途径；（4）MR具有潜在改善Ⅱ型糖尿病（T2DM）伴随的认知功能障碍的生物学功能，且机制可能与MR激活的脑部FGF21/FGFR1c/β-Klotho信号通路有关。综上，MR可能通过激活FGF21营养应答信号，改善突触可塑性损伤及线粒体功能，进而缓解AD及衰老相关疾病伴随的认知功能障碍。本项目为限食策略改善衰老及神经退行性疾病的相关研究提供新的理论依据和有效的营养干预方式。