肌醇六磷酸及其次级磷酸化形式对结直肠癌发病和肠道菌群的影响

The research will focus on the effects of inositol hexaphosphate (IP6) and its hydrolysates on the risk of colorectal cancer (CRC) and the compositon change of intestinal microbiota by epidemiological investigation, animal models and cellular experiments in vitro. The anticancer activity of IP6, the purified IP6 hydrolysates and IP3-rich IP6 hydrolysate(IP3-RIH) on mamalian cells in vitro under simulated intestinal enviroment will be elucidated and the mechanism of their anti-CRC role through the PI3K/Akt signal pathway will be explored as well.The effect of IP6 intake on gut microbota distribution and microbial phytase activity variance will be further investigated in animal models of carcinogenesis and the anti-CRC role of IP6 and its hydrolysates will be evaluated in the same model.Furthermore,we will determine the relationship between IP6 intake and the risk of CRC in China through case-control study, expolre the composition change of human gut microbota and the contribution of change in gut microbota and the microbial phytase activity variance to the risk of CRC by 16s rRNA metagenomic sequncing and tranditional culture techniques.The well done project will provide comprehesive evidence of the novel role of IP6 anti-CRC.

本项目通过流行病学调查、动物实验、体外细胞分子生物学实验开展肌醇六磷酸(IP6)及其次级磷酸化形式对结直肠癌(CRC)的发生及肠道菌群影响研究。体外模拟肠道环境，分离提纯IP6次级磷酸化水解产物及制备富含IP3的水解混合物，通过细胞分子生物学实验研究IP6及IP6次级磷酸化形式的不同抗癌作用，同时深入探讨它们通过PI3K/Akt信号通路发挥抗CRC作用的机制；通过建立诱癌和移植瘤动物模型，观察IP6对肠道菌群构成变化、细菌产植酸酶活力的影响，并研究IP6及其次级磷酸化形式的抗CRC作用；通过病例-对照研究，探讨膳食IP6的摄入与CRC患病风险性，同时采用肠道菌群分离鉴定和肠道菌群16s宏基因组测序分析方法，分析肿瘤患者肠道菌群构成，探讨人体肠道菌群及细菌产植酸酶活力与CRC患病风险性的关系。该项目的研究将会为IP6的抗CRC作用提供更全面的证据。

本项目通过流行病学调查、动物实验、体外细胞分子生物学实验及16s宏基因组检测开展了肌醇六磷酸(IP6)及其次级磷酸化形式对结直肠癌(CRC)的发生及肠道菌群影响研究，深入的探索了IP6及其代谢产物抗结直肠癌的作用特点、靶点以及作用的相关抗肿瘤机制。通过模拟肠道吸收消化环境制备了IP6不同水解率次级磷酸化产物，探索IP6被人体消化吸收后对结直肠癌的抑制效果。研究结果显示： IP6 及其次级磷酸化形式能够通过调控PI3K/AKT通路相关核心因子、Bax、Bcl-2 等蛋白的表达，发挥抑制结直肠癌的增殖，促进肿瘤凋亡的作用，且水解产物的抑制效果优于IP6单体；IP6和肌醇联用能够通过对PI3K/AKT通路信号通路、肠粘膜屏障以及EMT和MMPs的调控有效抑制二甲肼诱癌大鼠模型结直肠癌及原发肿瘤转移的发生；IP6及其不同水解率产物能够通过PI3K/AKT通路发挥对结直肠癌皮下移植瘤小鼠模型的肿瘤增殖抑制作用；通过建立结直肠癌肝转移模型，证明了IP6及肌醇联用能够有效抑制结直肠癌经血的肝转移。流行病调查研究结果显示，富含IP6的膳食纤维食物可刺激肠道内SCFA细菌的生长，发挥抑癌和抗癌作用；结直肠癌患者肠道菌群与健康人的肠道菌群存在差异，产植酸酶细菌双歧杆菌属减少明显，可能与结直肠患者的膳食纤维和IP6摄入量减少有关。本课题研究对于IP6的抗癌作用及其机制具有重要的理论意义，并为研究IP6对预防和治疗结直肠癌肿瘤提供更全面的科学依据。