肠道微生物群对遗传性非息肉病性结直肠癌发病的影响

We found the tumorigenesis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) was different between various patients. Even among patients with same mutations, the age of onset was varied. And some mutation carriers were clear of colorectal cancer. This variance of phenotype should have matter with intestinal microbiota as well as genetic factors. Therefore, in this study we will compare the intestinal microbiota in HNPCC patients with various colorectal phenotypes through metagenomic sequencing. We hope to find some gut microbes which contribute to tumorigenesis of HNPCC, and the underlying mechanism of microbes preventing or promoting HNPCC. This study is important in discovering the role of microbes in colorectal carcinogenesis, and the potential chemoprevetion methods of CRC.

我们在临床上观察到遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）患者的结直肠癌发生情况存在较大个体差异，即便在携带相同致病基因突变的患者中，发病年龄也存在很大差别，甚至有的突变携带者不发生结直肠癌。这种表型差异除了与遗传因素有关外，和肠道微生物群也可能有关系。本研究将通过宏基因组测序技术，比较HNPCC家系中，携带相同种系基因突变、但结直肠癌发病表型不同患者的肠道微生物群多样性差异，以及HNPCC患者与同一家系中正常人的肠道微生物群多样性差异，以找到可能影响HNPCC发病的肠道微生物种属。并明确这些微生物对HNPCC发生的保护或致病作用的具体机制。本研究对明确肠道微生物在结直肠癌发生中的作用有重大意义。

遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）患者的结直肠癌发生情况存在较大个体差异，即便在携带相同致病基因突变的患者中，发病年龄也存在很大差别，甚至有的突变携带者不发生结直肠癌。这种表型差异除了和遗传因素有关外，和肠道菌群也可能有关系。本研究通过对16s-rDNA测序和生物信息学分析，比较HNPCC家系中携带MMR基因突变的结肠癌患者、腺瘤患者、未患病者和无基因突变的健康人之间的肠道菌群的差异。肠道菌群和结直肠癌对的发病有关，但哪些菌群的改变是始动因素尚不是否明确。本研究通过宏基因组测序，分析腺瘤-结肠癌进展过程中的肠道粘膜的微生态改变（此部分实验与香港中文大学于君教授合作完成）。本研究（1）明确了HNPCC家系中携带MMR基因突变的结肠癌患者与携带MMR基因突变的非CRC患者、健康人之间的肠道菌群分布存在差异，确定了明显相关的差异菌属。（2）明确了从正常组织到腺瘤到结肠癌的肠粘膜的菌群分布存在差异，确定了和进展明显相关的菌属，和进展明显相关的6个主要菌属在北方人群和香港人群中均存在。本研究对HNPCC完善发病机制有重要意义，HNPCC患者的结直肠癌发生除和MMR基因突变有关外，菌群的改变也是始动因素。肠道微生物是近年来研究的热点，肠道微生物作为大肠癌生物标志物很有应用价值。本实验明确的和结直肠癌发生相关的菌属有进一步进行机制研究和临床应用的前景。