糖脂代谢中清道夫受体的结构与分子机制研究

In human body, a large number of bio-molecules are turned over every minute, and various receptors are required in these processes to maintain the homeostasis. For carbohydrate and lipid metabolism, many receptors are involved in the recognition, transport and clearance of lipids and carbohydrates. Among them, scavenger receptors have been shown to play important roles in carbohydrate/lipid metabolism, and they are also associated with many diseases including cardiovascular disease, diabetes, obesity and tumorigenesis. However, the structure and the interaction of scavenger receptors with carbohydrate/lipid ligands are poorly understood. In this application, we will combine both structural and molecular techniques, especially electron microscopy, to explore the structures of scavenger receptors and their interactions with carbohydrate/lipid molecules, thereby providing mechanisms for the metabolic balance as well as the related diseases.

生物体内每时每刻都有大量的生物分子代谢周转，而完成这些过程需要大量不同类型的受体参与，以维持机体稳态和平衡。在糖脂代谢中，有大量的受体分子参与了糖脂类分子的识别、周转和调控。其中清道夫受体家族是一大类在糖脂代谢中起着重要作用的受体分子，广泛参与了不同的糖脂代谢途径并具有多样的结构特征，同时也与心血管疾病、糖尿病、肥胖、肿瘤等疾病密切相关。但到目前为止，有关清道夫受体结构及其与糖脂分子的作用机制还极其缺乏。因此，本申请的目的就是在已有的研究基础上，通过运用多种结构和分子生物学手段，尤其是近年来发展迅速的电镜技术，深入研究清道夫受体家族成员的结构以及与糖脂类分子的相互作用模式和机制，进而阐释其功能和代谢机理，为理解代谢稳态的维持和失衡提供理论基础，同时也为研究相关疾病的机制和诊疗策略提供依据。

对生物个体而言，每时每刻都有大量的生物分子代谢周转，对这些生物分子的感知、输运和清理需要各种不同类型的受体参与完成。在糖脂代谢中，有大量的受体分子参与了糖类、脂类、糖蛋白、脂蛋白等的调控和周转，这些糖脂类物质与受体分子的相互作用对于调控糖脂代谢有着重要作用。清道夫受体（Scavenger Receptor，SR）是一个包括多个亚家族和数十个成员的超分子家族，可以识别大量不同类型的内源代谢物，其中糖脂类物质占了相当大的比例，对维持机体代谢稳态和正常生理功能是不可或缺的。并与心血管疾病、糖尿病、肿瘤、肥胖等均有着直接的联系。另外，清道夫受体还广泛参与了免疫应答的调控，并与自身免疫、炎症等有着紧密的关联。但目前对清道夫受体家族成员结构与功能的认知还存在大量空白。因此，对这类受体的功能和分子机制研究具有重要的理论和应用价值，在本项目执行期间，我们系统性地探索了清道夫受体家族中多个成员的结构、功能以及它们与脂蛋白等配体识别的分子机制。其中较为全面地表征了包括清道夫受体A亚家族等成员的结构、功能和与脂蛋白的相互作用，提出了相应的分子机制模型，并更正了过去文献中的一些结果和观点。同时也表征了这些清道夫受体分子与其它重要配体，如铁蛋白、角蛋白、死亡细胞等的相互作用。这些结果一方面明确了这些受体的结构和相应的分子机制，为理解这些分子的生物学功能提供了基础信息；另一方面，也丰富和扩展了目前对这些受体生理和病理角色的认知，为理解动脉粥样硬化等相关疾病提供了有价值的线索。另外，本项目在研究过程中还进行了一些方法学方面的探索，以深入了解细胞表面受体的原位和动态机制，这些工作也取得了一些成果，并为今后的研究提供了较为实用有效的工具。