调节性B细胞影响慢性乙型肝炎抗病毒疗效的机制研究

It remains unclear whether regulatory B cell（Bregs） reduce humoral immunity in CHB ? Our previous studies showed that effector B cells (Be) in peripheral blood decreased during the process of HBsAg clearance, so we thought Be perhaps migrated to the liver . Bregs can regulate Be, B cells closely associated with antiviral efficacy of CHB . our hypothesis is as follows: regulatory B cell can reduce CD4+ T cell and effector B cell responses. These reasons lead to the viral persistence and liver damage of CHB patients. The purposes of our study are to answer the following questions: (1) To compare the difference and characteristics of regulatory B cell in the CHB patients at different statuses; To analyze the relative mechanisms under which regulatory B cell participate in immune mediated liver damage; (2) To uncover the changes of regulatory B cell throughout the process of antiviral treatment by using IFN-alpha. In particular, how B cells influence the CD4+ T cell and effector B cell responses in CHB patients who undergo antiviral therapy. Finally, these findings will be helpful for hepatologist to perfect the antiviral regimen and promote antiviral efficacy in clinic.

调节性B 细胞（Bregs 细胞）在慢性乙肝发病机制及临床进展、转归中的作用尚未得到充分阐述。我们前期研究表明HBsAg清除过程中效应性B细胞（Be）外周血中逐渐降低，考虑是其迁移至肝脏中所致，而Be受Breg调控，B细胞与CHB疗效密切相关。根据文献、前期研究结果，提出科学假设：慢性乙肝患者体内Bregs 细胞数量和功能可能呈异常活跃的状态，负向调控CD4 +T 细胞及效应性B 细胞，以致病毒不能得到有效清除。我们设计了断面和抗病毒治疗队列，并建立的Bregs 细胞研究平台，希望阐明：1）在慢性乙肝进展.的不同阶段Bregs 细胞表型及功能特点，明确Bregs 细胞在慢性乙肝中对CD4+ T 细胞及效应性B 细胞影响，丰富乙肝免疫学发病机制。2）明确Bregs 细胞变化与干扰素临床疗效的关系，发现干扰素抗病毒疗效的预测指标，从而提高临床疗效。

本课题入组慢乙肝抗病毒病人队列，对病人临床资料进行收集，查漏补缺，建立了临床数据库，并与统计人员合作，对临床资料进行分析。比较不同疗效组临床指标的差异，试图发现早期预测疗效的临床指标。.根据不同疗效进行分组，对不同疗效组别之间细胞因子、B 细胞亚群分布及功能进行初步筛选，并结合免疫检测结果及临床化验治疗，建立临床与基础相结合的疗效预测体系。.临床资料分析表明：可能影响阿德福韦抗病毒应答的单因素包括如下7个变量:基线红细胞、 4周Log( HBV DNA)、4 周下降log( HBV DNA)、12 周log( HBV DNA)、12 周下降log( HBV DNA)、12周红细胞、12 周中性粒细胞。用forward ward 法做二分类logistic 回归， P 值＜0.05 具有统计学差异，得到2 个与应答相关的独立预测因素：12 周下降log（HBV DNA）、12 周红细胞。.免疫检测分析相关结果：入组抗病毒治疗的CHB 系列人群，针对这一群患者，我们对其进行免疫功能检测，HBV DNA 高复制者的IL-10 是水平高于低复制者，表明调节性B 细胞分泌的IL-10 可能与免疫控制呈负相关；随着抗病毒治疗，这群患者外周血中naïve B 细胞应答过程中有增加趋势，记忆B 细胞有下降趋势，这种动态变化应答组较无应答组明显，故我们推测：应答过程中Be 细胞（记忆性B 细胞）外周血中逐渐降低，是其迁移至肝脏中所致，而Be 受Breg 调控，B 细胞与CHB 疗效密切相关。.总之，乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界范围的严重公共卫生问题之一，全球大约有3.5亿多 (CHB)，严重危害人类的健康和生活质量。免疫因素在慢性乙肝的发生、发展中起到了重要的作用，并是影响临床抗病毒疗效的关键。本课题旨在筛选影响疗效的早期预测治疗，在此基础上建立疗效预测体系。