IL-22与慢性乙型肝炎疾病进展和抗病毒治疗疗效的关系研究

阐明推动慢性乙肝疾病进展的免疫学因子对于乙肝的治疗具有重要意义。近期研究表明，IL-22是由免疫细胞产生但起着调节组织抵御损伤和外源病原体感染的保护作用；小鼠模型发现，IL-22与肝脏病理进展的关系非常密切，然而它在人HBV慢性感染中的表达特点及功能意义目前还不清楚。我们前期的研究结果显示，慢性乙肝患者（特别是慢性乙肝发展来的肝硬化患者）肝内多种免疫细胞可产生IL-22，并且表达水平较健康人显著增加；进一步研究发现，肝细胞和肝星型细胞高表达IL-22受体-1。因此，我们假设慢性乙肝发展为肝硬化过程中，肝内HBV复制或炎症微环境是诱导IL-22大量产生的重要原因，后者进一步激活肝星型细胞和肝细胞，导致肝纤维化的发生、发展。目前我们正在扩大病例队列以证实上述假设。该研究对于阐明IL-22在慢性乙肝疾病进展中的分子机制具有重要意义，也为今后针对IL-22设计新的抗肝硬化治疗靶点提出更多的思路。

肝纤维化的免疫机制还不清楚。在该项目中，我们发现：IL-22和C5a表达升高可能是推动肝纤维化进展的关键因子。关于IL-22在肝纤维中的作用机制研究，以往研究多集中在急性肝损伤动物模型中，IL-22具有显著的保护肝脏和抗纤维化作用，但它在HBV感染的肝纤维化或肝硬化病人中的免疫学特征及其功能意义尚不明确。我们首先利用人类基因组芯片技术对比了HBV感染肝组织和健康人肝组织mRNA表达谱差异，发现IL-22相关基因在HBV感染肝组织显著升高。我们进一步通过免疫组织化学染色确定了HBV感染肝组织内IL-22阳性细胞浸润显著增加，特别是在肝硬化病人增加更明显，其增加与肝纤维化程度呈明显正相关。免疫组化双染和多色流式分析技术进一步发现，肝内IL-22主要来源于天然免疫淋巴细胞和CD4 T细胞；尤其是肝内Th17细胞是产生IL-22的主要效应细胞。在anti-CD137抗体诱导的小鼠肝纤维化模型中，用anti-IL-22阻断抗体可显著减轻肝纤维化，减轻Th17细胞浸润肝脏，减少CXCL10和CCL20表达水平；在体外，我们进一步证实，IL-22主要刺激肝星型细胞分泌趋化因子CXCL10和CCL20，从而优先趋化Th17细胞进入肝脏，最终加重肝脏炎症和纤维化进展。此外，我们还发现肝硬化患者体内C5a显著升高，升高的C5a可刺激肝脏HSCs，促进后者活化并分泌胶原，从而加速肝纤维化进展。这些结果提示：在HBV慢性感染，IL-22可通过募集Th17细胞加重肝脏炎症和纤维化进展，而显著升高的C5a则直接激活HSC，推动肝纤维化进展。