MCP-1在肺纤维化中过度表达的分子调控机制研究

肺纤维化是多种慢性肺疾病的共同结局，严重威胁人类健康。研究表明，过度表达的MCP-1在肺纤维化进程中发挥重要作用，但调控其过度表达的分子机制并不清楚。我们前期研究发现由凝血酶介导的MCP-1的过度表达在肺纤维化炎症和纤维增生反应过程中起重要作用，高转录水平是造成MCP-1过度表达的主要原因。因此，本项目拟结合应用分子生物学及表观遗传学技术，利用原代培养的人肺成纤维细胞及肺纤维化动物模型，对MCP-1在肺纤维化时过度表达的转录调控机制进行研究。对于这些调控机制的深入探讨将有助于加深肺纤维化病理机制的理解，进而鉴定出新的、特异性的治疗手段，并为其他组织纤维化疾病的研究提供借鉴。

肺纤维化是多种慢性肺疾病的共同结局，严重威胁人类健康。研究表明，过度表达的MCP-1在肺纤维化进程中发挥重要作用，但调控其过度表达的分子机制并不清楚。我们前期研究发现高转录水平是造成MCP-1过度表达的主要原因。利用原代培养的人肺成纤维细胞及肺纤维化动物模型，我们发现转录因子与MCP-1启动子中NF-κB和AP1基序的结合能力增强导致肺纤维化时MCP-1的过度转录；同时发现MCP-1启动子区组蛋白H3和H4过度乙酰化及与转录激活组蛋白甲基化标记H3K4Me3结合增强导致肺纤维化时MCP-1的过度表达；以上结果说明转录因子和组蛋白表观遗传修饰参与肺纤维化时MCP-1的过度表达。此外, 非Ca2+依赖性蛋白激酶C(PKC)介导凝血酶诱导正常人肺成纤维细胞释放MCP-1。以上结果将为肺纤维化新的、特异性的治疗性靶点的发现奠定理论基础，也为其他组织纤维化疾病的研究提供借鉴。