整合素β6在口腔鳞癌中过度表达的分子调控机制研究

鳞状细胞癌占90%以上的口腔癌是危害全世界人类健康造成颜面部畸形的首要恶性肿瘤。研究表明，过度表达的整合素αvβ6参与包括口腔鳞癌在内的多种上皮性来源恶性肿瘤的进展，但调控其过度表达的具体机制未知。我们前期研究发现溶血磷脂酸(LPA)诱导口腔鳞癌细胞中整合素αvβ6介导TGF-β的活化并参与整合素αvβ6的高表达，过度表达的整合素αvβ6主要是由高转录水平导致的。本项目将结合应用分子生物学及表观遗传学技术，首先利用细胞模型对影响αvβ6表达的关键性亚单位整合素β6(ITGB6)的转录调控机制进行研究，然后利用人体口腔鳞癌手术标本验证细胞研究结果，最后确定调控ITGB6的过度转录分子机制，进而揭示整合素αvβ6在口腔鳞癌中过度表达的调控机制。本项目的顺利实施将为组织特异性下调肿瘤细胞中整合素αvβ6表达的治疗策略提供理论基础，进而开发出新的、特异性的治疗手段。

鳞状细胞癌占 90%以上的口腔癌是危害全世界人类健康造成颜面部畸形的首要恶性肿瘤。研究表明，过度表达的整合素β6(ITGB6)参与包括口腔鳞癌在内的多种上皮性来源恶性肿瘤的进展，但调控其过度表达的具体机制未知。我们首先利用5’RACE技术确定ITGB6基因的转录起始位点，接着我们发现ITGB6启动子具有TATA盒，转录因子C/EBP、Stat3和TBP等参与在口腔鳞癌细胞中ITGB6基因基本转录活性的调控，进一步研究发现转录因子AP-1和C/EBP参与ITGB6基因的诱导性表达，同时发现ITGB6启动子区组蛋白H3和H4过度乙酰化及与转录激活组蛋白甲基化标记H3K4Me3结合增强导致口腔鳞癌细胞ITGB6的诱导性表达。此外, 非Ca2+依赖性蛋白激酶C(PKC)介导转化生长因子诱导口腔鳞癌细胞ITGB6表达。以上结果为组织特异性下调肿瘤细胞中整合素β6 表达的治疗策略提供理论基础，进而开发出新的、特异性的治疗手段。