微小RNA145调控紊乱在前列腺癌中的作用

微小RNA（microRNA，miR）通过与靶mRNA 3'UTR作用进行转录后负调控。Oncomir高表达或tumor suppressor miR低表达是肿瘤发生的重要机制。我们用生物信息学分析预测miR145受AP2、NKX3.1、TP53等转录激活子调控；而BINIP3、BIRC2、BIRC5等调节细胞增殖与死亡的分子是受miR145调控的靶分子。我们提出：前列腺癌中miR145转录激活子缺失/失活引起 miR145低表达，导致 miR-145靶基因异常高表达，促进前列腺癌发生与演进。我们已确定BNIP3是miR145的一个新的重要靶分子；转录因子TP53失活导致miR145在前列腺癌中低表达，促进前列腺癌发生（Cancer Res， 2010）。课题以miR145为核心，以发现新的miR-145转录激活子与mir145靶分子为目标，阐明该通路的调控异常在前列腺癌中的作用。

具有肿瘤抑制作用的微小RNA（tumor suppressor miR）的低表达是肿瘤发生的重要机制。我们前期研究显示BNIP3是miR145的新的靶分子，转录因子TP53失活导致tumor suppressor miR145在前列腺癌中低表达，BNIP3高表达，促进前列腺癌发生与演进（Cancer Res，2010）。结合进一步生物信息学分析，我们提出miR145可能受一组转录激活子调控，而BINIP3、BIRC5等调节细胞增殖与死亡的分子是受miR145调控的靶分子；上述调控通路异常是前列腺癌发生与演进的重要机制。.　本课题进一步证实TP53是miR145的主要转录激活子，其缺失或突变失活，导致前列腺癌中miR145异常低表达，丧失对BNIP3 、Survivin、SOX9、IGF1、IRS2和MAPK1等miR145靶分子的转录后负调控。NKX3.1可上调miR145表达，但对miR145没有直接调控作用，可能通过其它途径间接调控miR145；转录因子AP2和PAX6对miR145表达影响甚微。IAP家族中主要的凋亡调控分子Survivin、转录因子SOX9和生长因子信号途径的IGF1、IRS2和MAPK1是miR145的下游靶分子；SOX9 在前列腺癌细胞和组织中过表达，是不良预后因素。主要研究成果已总结成文，并投寄国际期刊。.　本课题同时对下述问题进行了研究：（1）miR145潜在转录激活子的其它靶分子。结果显示AP-2a可直接调控Bcl-2家族促凋亡分子HRK的转录；HRK基因启动子过甲基化和其转录激活子AP-2a表达缺失是前列腺癌HRK基因低表达和凋亡抵抗的重要机制（Am J Pathol，2013）。（2）miR145下游靶分子Survivin剪接变异体在肿瘤中的表达与临床意义。结果发现survivin、survivinEx3、survivin2B和survivin2a 为过表达的主要剪切变异体，其表达水平与肿瘤级别和预后相关（J Clin Pathol，2011）。（3）Survivin的转录激活子HIF1a受miR199b的调控；前列腺癌中miR199b的降低，导致HIF1a升高；与miR145下降协同促进Survivin的过表达（Int J Mol Sci, 2013）。