基于三种骨架结构的新型FLT3抑制剂的设计合成和抗急性髓性白血病研究

FMS样的酪氨酸激酶3（FLT3）已成为当前极具潜力的急性髓性白血病治疗靶点。但到目前为止，还没有FLT3抑制剂用于临床，并且高活性和选择性FLT3抑制剂的报道也较少。为此，我们课题组开展了FLT3抑制剂的研发工作，借助限制性从头设计方法发现了三个具有新型骨架结构（即4-芳硫基喹唑啉、芳胺基嘌呤和噻唑并嘧啶）的FLT3抑制剂，但其活性和选择性都有待提高。本项目将在前期研究基础上，进一步采用计算机辅助药物分子设计方法对上述三个FLT3抑制剂进行结构优化设计，并通过化学方法合成这些新设计出的化合物，测试其生物活性，进而通过建立定量的三维结构-活性关系，对这些化合物进行必要的结构再修饰和优化，以期最终获得新型高活性和选择性的FLT3抑制剂。可以设想，如果本项目能够实现，将会发现一些具有全新结构的特异性FLT3抑制剂，为进一步开展靶向FLT3的抗急性髓性白血病药物的研究打下坚实的基础。

急性髓性白血病（AML）是白血病的一种常见类型，其发病率较高。研究表明，大约三分之一的AML患者出现FLT3突变，而FLT3突变或高表达的AML患者其预后较差。因此，FLT3被认为是极具潜力的急性髓性白血病治疗靶点。但到目前为止，还没有FLT3 抑制剂用于临床，并且高活性的FLT3抑制剂的报道也较少。为此，我们课题组开展了FLT3抑制剂的研发工作。我们首先采用了限制性从头设计方法，基于FLT3的三维结构，设计了4-芳硫基喹唑啉、芳胺基嘌呤和吡唑并嘧啶三个系列的FLT3抑制剂，然后通过化学方法合成了这些新设计的化合物，并测试了合成化合物的生物活性，建立了这些化合物的构效关系模型，并据此模型对这些化合物进行了进一步的结构优化，对体外活性较高的化合物，我们又进行了体内抗AML活性及作用机制研究。本项目的研究共获得了50余个活性化合物，我们对其中4个体外活性较高的化合物进行了体内抗AML活性研究，这4个化合物均显示了很好的抗AML活性（在人急性髓性白血病MV4-11模型上），作用机制研究表明，它们均显著地抑制了FLT3的磷酸化，阻断了FLT3信号通路。相关研究在J Med Chem、Sci Rep等期刊发表研究论文15篇，获美国、日本专利各1项，申请中国发明专利2项。化合物SKLB1028已申报I期临床试验。本项目的研究为进一步开展靶向FLT3的抗急性髓性白血病药物的研发打下坚实的基础。