抑制肝癌细胞增殖的喹噁啉类化合物构效关系及其对细胞周期调控的机制研究

亲环素蛋白（Cyclophilins，CyPs）属于脯氨酸异构酶（PPIase）超家族，能够催化脯氨酰多肽和脯氨酰蛋白的顺反结构互变，其活性能够被免疫抑制剂环孢菌素A（CsA）抑制。在前期工作中，我们发现天然的喹噁啉类化合物M1是亲环素蛋白J（Cyclophilin J，CyPJ）的抑制剂，其抑制人肝癌细胞SK-hep1和QGY增殖的效果强于5-氟尿嘧啶，随后，我们对M1进行了初步结构优化，合成M1的系列衍生物，其中衍生物II-13抑制SK-hep1和QGY细胞增殖的活性比母体M1提高11.5倍和2.5倍。本课题拟从M1出发，对其结构的多个活泼位点（2、3、5、6、7和8位）进行全面的结构优化和构效关系研究，并探讨优化化合物通过调控细胞周期而抑制细胞增殖的作用机制，以期获得高效低毒、具有自主知识产权的抗肝癌新药候选药物。

本项目研究喹噁啉化合物合成、抗肿瘤活性及其作用机制。合成40个喹噁啉衍生物，并且对该化合物做了人肝癌SK-hep1和QGY细胞株抑制实验，结果表明其中17个化合物具有较好的肿瘤细胞抑制作用。通过肝癌细胞增殖的机制实验结果表明在1×10-6~5×10-5 mol/L的浓度范围内，化合物Ⅱ-13能够上调节细胞周期调控蛋白CyclinD1的表达，并呈剂量依耐性。对部分化合物做了抑菌实验结果表明2,3-二苯基-6-正辛酰胺喹噁啉对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌具有较好的抑制作用。