新颖的1,3-噁唑啉类杀虫杀螨剂的设计、合成和构效关系及作用靶标探索

Although etoxazole and benzoyl urea chitin synthesis inhibitors have different skeletons, they have similar structure-activity relationships and similar insecticidal/acaricidal mechanism. Since benzoyl urea compounds came out earlier and had been studied more deeply, and we had accumulated lots of experience in the synthesis and mechanism research on benzoyl ureas, we put forward the thought that optimizing 2,4-diphenyl-1,3-oxazoline acaricide with reference to the optimization strategy of benzoyl urea pesticides. We plan to use computer-aided drug design, pharmacophore active splicing and other methods to rationally optimize the 4-phenyl substituents and study the structure-activity relationships of these compounds and insecticidal/acaricidal activities, especially the acaricidal activity against etoxazole-resistant species. At the same time, because recently academia has different viewpoints on the biological target of benzoyl urea and etoxazole, sulfonylurea receptors or chitin synthase-1, then we think it would not be ruled out that the two kinds of compounds have different targets between insects and mites. So, in this project we will also determine the binding ability of compounds with sulfonyl urea receptors and chitin synthase, to further explore the mechanism of action of these two kinds of compounds, and to explore whether insects and mites have different targets.

乙螨唑和苯甲酰脲类几丁质合成抑制剂虽然骨架不同，但无论从已有构效关系还是杀虫杀螨作用机制上都有相同或相似之处；鉴于苯甲酰脲类化合物的研究开展更早更深入，并且本课题组也在苯甲酰脲类几丁质合成抑制剂的合成和机制研究中积累了大量的经验，因此提出了参照苯甲酰脲类杀虫剂的优化策略来优化2,4-二苯基-1,3-噁唑啉类杀螨剂的新思路。我们计划采用计算机辅助药物设计、药效团活性拼接等方法对2,4-二苯基-1,3-噁唑啉骨架中4位苯基取代基进行合理优化，研究这些化合物的杀虫杀螨尤其是杀灭抗性螨的活性和构效关系。同时，由于近期学术界对于苯甲酰脲和乙螨唑的作用靶标是磺酰脲受体还是几丁质合成酶-1仍存在分歧，关键证据还缺失，我们认为不排除两类化合物在对昆虫和螨类作用时有不同的作用靶标。本项目我们将测定代表化合物对某些昆虫或螨的磺酰脲受体和几丁质合成酶的结合能力，并进一步探究对虫和螨是否有不同的作用靶点。

螨类是农作物的主要害虫之一，其不仅吸食植物汁液，还传播植物细菌和病毒，导致植物叶衰、果落甚至死亡，给农业带来重大损失。开发新型高效绿色杀螨剂是国家农业生产发展的重大需求。乙螨唑是日本住友化学株式会社开发的针对果树及经济作物上螨害的噁唑啉类高效杀螨剂，对人、畜、害虫天敌和环境相对安全，满足绿色杀螨剂的标准。本项目主要内容为基于乙螨唑骨架结构，研发新型噁唑啉类杀螨剂并研究其作用机制。.乙螨唑与苯甲酰脲类几丁质合成抑制剂虽然骨架不同，但无论从已有构效关系还是杀虫杀螨作用机制上都有相同或相似之处；本项目借鉴苯甲酰脲类杀虫剂的优化策略，来优化2,4-二苯基-1,3-噁唑啉类杀螨剂分子结构，针对性地研究骨架中4位苯基对位取代基对杀螨活性的影响以及与靶标的相互作用。我们系统设计合成了苯环对位取代基上分别含有N-氰基亚磺酰胺及其衍生结构、磺酸酯、不同氮杂环取代的亚甲基、不同杂原子取代的亚甲基、不同杂原子取代的多亚甲基等5个系列的化合物，对所合成化合物进行了杀螨活性和构效关系研究，优化出多个分子表现出高于乙螨唑的杀螨卵和幼螨活性，最高可达25倍。针对高活性化合物FET-II-L和NK-12研发了适用于放量生产的新合成路线，新路线仅需两步，能以70%左右的总收率得到纯度96%以上产品；对FET-II-L进行了室内杀螨活性验证、田间小区实验、毒性及环境毒理实验，综合评估其可用于田间防治柑橘、苹果叶螨，有很好应用前景。.上述工作中所筛选得到的高活性化合物低毒高效，具有很好的田间应用前景，将作为杀螨剂候选分子进行进一步研究。多条合成路线的研发与新一轮构效关系的研究为将来更高活性化合物的合成和作用机制研究奠定了基础。