TRIM24/STAT3调控胶质瘤干细胞干性的分子机制

Glioblastoma is the most malignant and lethal tumor in central nervous system. Recently we show that TRIM24 functions as a transcriptional co-activator and recruits STAT3, leading to stabilized STAT3-chromatin interactions and subsequent activation of STAT3 downstream signaling, thereby enhancing EGFR-driven tumorigenesis. However, the mechanism by which TRIM24 activates STAT3 transcriptional activities is still unclear. In this project, we hypothesize that TRIM24 functions as an E3 ligase to mediate the ubiquitination and stability of TC45 (the nuclear form of T cell protein tyrosine phosphatase TC-PTP) , thereby maintaining STAT3 phosphorylation and activation and promoting tumorigenesis. We will also explore the functions of TRIM24 inhibitor in glioma tumorigenesis using orthotopic xenograft brain tumorigenesis. This will help not only to understand the molecular mechanisms of gliomagenesis, but also to provide potential research basis for clinical therapy.

胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，临床上还缺乏有效的治疗手段。我们最近的研究发现TRIM24作为转录共激活子与乙酰化的组蛋白H3K23结合，招募并激活STAT3转录活性，导致EGFR驱动的胶质瘤的恶性增殖（Nature Communications, 2017）。但是，TRIM24激活并维持STAT3转录活性的机制并不清楚。本项目拟在前期研究的基础上，利用临床来源的胶质瘤干细胞系、颅内原位成瘤模型、泛素化分析等方法，阐明TRIM24作为E3泛素连接酶，通过调节磷酸酶TC45的泛素化及稳定性来维持STAT3持续磷酸化和高转录活性的分子机制；同时，探讨TRIM24抑制剂联合放化疗延缓胶质瘤进展的可行性。本项目不仅有助于揭示胶质瘤发生发展的新机制，而且为临床靶向治疗和药物设计提供理论依据。

脑胶质瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，预后较差，亟需寻找新的靶标以开发新的诊疗策略。表观遗传学修饰是发育和肿瘤的关键分子调控机制之一，深入揭示表观调控在脑胶质瘤发生与演进中的作用显得尤为重要和迫切。通过本项目的研究，取得如下成果：1）发现EGFR异常激活上调组蛋白H3K23的乙酰化水平，乙酰化的H3K23结合TRIM24，招募并促进STAT3与染色质的结合，增强STAT3信号活性，从而促进EGFR驱动的脑胶质瘤增殖及胶质瘤干细胞干性维持；2）揭示了EGFR异常激活CDK5磷酸化活性，CDK5磷酸化TRIM59，诱导TRIM59发生核转位而与macroH2A1异型组蛋白结合，TRIM59泛素化降解macroH2A1，导致胶质瘤恶性增殖（Nat Commun 2019）； 3）发现在胶质瘤干细胞中脂解抑制子G0S2上调，激活mTOR-S6K抑制RNF168的表达，进而抑制RNF-168介导的53BP1泛素化，从而导致胶质瘤干细胞的放疗抵抗（J Exp Clin Cancer Res 2019）；4）发现靶向SHP-2磷酸酶的小分子抑制剂--SHP099特异抑制原始神经型胶质瘤干细胞的体外增殖和颅内成瘤性，具有易口服、低毒性、通过血脑屏障的特点(Neuro-Oncology 2019)；5）发现转录因子AEBP1是小白菊内酯衍生的ACT001小分子药物的新靶标，ACT001与SHP099联合使用抑制间质型胶质瘤干细胞的增殖和成瘤性（Theranostics 2021）。总之，本项目不仅阐明了调控胶质瘤恶性增殖和肿瘤干细胞干性维持的分子机制，而且发现多个脑胶质瘤的新靶点，获得国家发明专利授权2个，筛选到靶向胶质瘤的的小分子药物2个。本项目成果将促进的脑胶质瘤的临床精准诊疗。该项目的研究水平处于国际同行的前列。