可溶性corin对心力衰竭的治疗作用及机制研究

Heart failure (HF) is a life-threatening disease, afflicting tens of millions of people in the world. The morbidity and mortality in heart failure is still high. There is an unmet need for new therapy options. Corin is a transmembrane protease mainly expressed in the heart, it plays important role in the regulation of blood pressure and cardiac function by converting inactive proatrial natriuretic peptide and probrain natriuretic peptide to active peptides. In our previous studies, corin variants have been found in patients with hypertension and preeclampsia. Moreover, we first demonstrated a significant reduction in soluble plasma corin levels in patients with HF, and the decreased corin levels were in correlation with the disease severity. These data indicate that corin defects may be an important molecular mechanism in hypertension and heart failure, suggesting that recombinant human corin can be used to improve cardiac function in HF patients. Based on these finding, we proposed to perform a series of biochemistry and cell biology studies to express and purify soluble recombinant human corin, and to test the efficacy of soluble corin in animal models of HF. If our studies are successful, the soluble corin can be a new therapeutic strategy of HF.

心力衰竭是各种心血管疾病导致心功能不全的一种综合症，严重威胁人类的健康。尽管近年心衰诊疗方面取得了一些进展，心衰仍然有比较高的发病率和死亡率。因此研制新型心衰治疗药物具有重要意义。Corin是一种主要在心脏表达的跨膜丝氨酸蛋白酶，可活化心钠肽和脑钠肽，从而具有调控血压和心脏功能的作用。我们最近研究发现，corin缺乏或功能障碍与子痫前期及高血压的发生密切相关，还发现心衰患者血浆中corin水平显著降低。提示，补充外源性corin，提高机体内corin水平及活性，可作为新的心衰治疗方法。依据这些前期研究发现，我们将在本研究中用分子生物学、细胞生物学及生物化学方法，研制获得大量的可溶性corin蛋白，研究其在仓鼠及小鼠体内的利尿排钠作用，并用两种动物心衰模型探讨可溶性corin对心衰的治疗作用及机制，明确可溶性corin是否可成为心衰治疗的新策略。

心力衰竭是各种心血管疾病导致心功能不全的一种综合症，严重威胁人类的健康。现今心衰仍然有比较高的发病率和死亡率。因此研制新型心衰治疗药物具有重要意义。Corin是一种主要在心脏表达的跨膜丝氨酸蛋白酶，可活化心钠肽和脑钠肽，从而具有调控血压和心脏功能的作用。我们最近研究发现，corin缺乏或功能障碍与子痫前期及高血压的发生密切相关，还发现心衰患者血浆中corin水平显著降低。提示，补充外源性corin，提高机体内corin水平及活性，可作为新的心衰治疗方法。在本研究中，我们用分子生物学、细胞生物学及生物化学方法，研制获得大量的可溶性corin蛋白，并建立了小鼠急性心肌梗死（AMI）心衰和主动脉弓缩窄（TAC）心衰模型，研究可溶性corin对小鼠心衰的治疗作用及机制。发现可溶性corin在小鼠体内具有生物学活性，能显著提高心衰小鼠的心功能。进一步研究发现，可溶性corin能抑制损伤后心脏组织的瘢痕增生和心肌肥厚；TAC 模型中还发现可溶性corin能抑制心肌细胞肥大，从而缓解心肌肥厚。另一方面，可溶性corin也能通过抑制机体的血管紧张素-醛固酮系统，改善心功能。提示：可溶性corin可作为心衰治疗的新策略。