糖尿病胚胎决定论：节俭基因型抑或节俭表型

Fetal origin hypothesis of diabetes is developed from the thrifty genotype hypothesis and thrifty phenotype hypothesis. The overall objective of the proposed study is to test the hypothesis of thrifty genotype and thrifty phenotype on risk of type 2 diabetes, using Chinese famine as a quasi-experimental exposure. We will select 1000 participants who were born in the rural and severe famine area during 1959-1961 as famine exposed group, and matched by 1000 participants by sex and born area who were born in 1063 as control group. The SNPs identified by the recent GWAS for birth weight and diabetes among Asian people will be measured. Our specific aims include: (1) to compare the risk allele frequency of the birth weight and diabetes SNPs between famine exposed and control group; (2) to explore the interaction between gene and famine exposure on risk of type 2 diabetes; (3) to explore the interaction between gene and unhealthy lifestyle as adult on risk of type 2 diabetes; (4) to examine the interaction between gene and unhealthy lifestyle as adult on risk of type 2 diabetes, and compare their difference between famine exposed and control group. The finding would provide valuable evidence for the fetal origin hypothesis of type 2 diabetes, and then provide support for the prevention strategy development.

糖尿病的胚胎论主要包括节俭基因论和节俭表型论。本研究将选取1000名于1959-1961年大饥荒期间出生的并出生于饥荒较重的农村地区的人群作为暴露组，匹配1000名同性别出生于同一地区的1963年的人群作为对照组。测试目前全基因组关联分析发现的出生体重基因SNPs和亚洲人群糖尿病基因SNPs。结合已经收集到的信息，（1）将首次研究出生于饥荒时期的人群是否携带低出生体重基因和糖尿病基因的比例更高；（2）探讨在中国人群中，哪些基因与饥荒对糖尿病的交互作用更明显；（3）在其52岁左右的时候，饥荒是否已经显著影响到其胰岛功能损伤及糖尿病的危险性，以及该危险性是否依赖于后天不健康的生活方式；（4）还将首次研究低出生体重基因和糖尿病基因与后天不健康的生活方式的关联性在饥荒期间出生的人群中是否更强。研究结果对于探讨糖尿病的发病机制具有非常重要的意义，也将对我国糖尿病的预防策略的制定提供理论依据。

糖尿病是一种多基因遗传性疾病，全基因组关联性分析研究已发现至少有100种与糖尿病发生相关的基因多态性位点。许多研究证据表明胚胎时期营养不良会增加成年患糖尿病的风险。1959-1961年中国爆发大规模的严重饥荒，饥荒时期出生的人群普遍都经历过胚胎期营养不良，为研究饥荒和基因与中国成年人糖尿病发生关系提供机会。本研究利用“2010-2012中国居民营养与健康状况监测”数据，选取1960-1961出生的人作为暴露组，1963年出生的人作为对照组，并从上述研究对象中挑选约2000名研究对象，检测出生体重基因和糖尿病基因的单核苷酸多态性（SNP）位点，同时检测空腹血糖、胰岛素以及糖耐量，探讨饥荒和基因与糖代谢异常间的关系。.结果显示,胚胎期饥荒暴露组成年糖尿病患病风险是对照组的1.23倍，且在饥荒严重地区更明显。与对照组相比，饥荒暴露组携带rs3923113A的频率更高，携带rs2028299C的频率较低。同时发现了11个SNP与糖尿病风险之间的关系。糖尿病基因评分（GRS）/加权GRS每增加一个单位，空腹血糖浓度增加0.045mmol/L（P<0.001）/ 0.044mmol/L(P<0.001)。GRS/加权GRS与糖尿病患病风险有关(OR=1.09,95%CI：1.00-1.19；OR=1.12，95%CI：1.03-1.22)。未发现胚胎期经历饥荒与GRS在成年空腹血糖和胰岛素水平、糖尿病、糖耐量异常和空腹血糖受损发生中的交互作用。仅发现了单个基因rs2028299在饥荒程度较轻地区rs2028299与IGT发病风险相关（OR=2.76; 95%CI：1.19-6.42），在饥荒严重地区与糖尿病发病风险相关（OR=2.05; 95%CI：1.11-3.75）。谷类及杂豆摄入水平、BMI与胚胎期饥荒在成年糖代谢中存在交互作用。本研究结果为探讨糖尿病发病机理、研究基因、胚胎期营养状况和后天环境对糖代谢的影响提供了科学的参考，为制定孕妇和成年人膳食指导以及糖尿病高危人群防治措施提供了依据。