南海药用红树林真菌抗结核活性先导化合物的发现和优化

There are rich and diversified source of medicinal mangroves in South China Sea, their endophytic fungi has been few systematic studied. This project will isolate the endophytic fungi from mangrove, and screen using antituberculosis actvity, then cultivate in large scale with bioactivity-guided, and separate the bioactive compounds, at last, test their antituberculosis activity, and lay the foundation for innovative drugs with independent intellectual right. Study the pharmacological and biological relationship between microbial and host, will provide theoretical basis for ecological protection and depth development of mangrove. Therefore, the research of the project will have great significance and broad prospect for development of new marine drugs and protect the ecological environment.

南海药用红树林资源丰富，品种齐全，其共生真菌几乎没有得到系统研究。本项目从南海药用红树林中分离共生真菌，进行抗结核活性筛选，在药理跟踪的条件下，进行实验室放大培养，分离新的活性代谢产物，对代谢产物进行抗结核活性筛选，寻找抗结核活性先导化合物，为开发自主知识产权的创新药物打下基础。并且从药理和生源关系等方面研究内生微生物和宿主之间的关系，为药用红树林的生态保护和深度开发利用提供理论依据。本项目的研究，对开发新的海洋药物，保护红树林生态环境具有重大意义和广阔前景。

海洋真菌以其独特的代谢途径，能产生结构新颖的活性代谢产物，是海洋天然产物和海洋药物的研究热点。南海红树林资源丰富，品种齐全，其共生真菌及其代谢产物几乎没有得到系统研究。本项目从南海药用红树林中分离共生真菌，进行实验室放大培养，分离新的代谢产物，对代谢产物进行抗结核活性筛选，寻找抗结核活性先导化合物，为开发自主知识产权的创新药物打下基础。.该项目从南海红树林保护区中分离一批红树林内生真菌，鉴定58株，共26属，至少35种，充分展现南海红树林真菌丰富性和多样性，也丰富和发展了红树林微生物菌种库；进过药理和化学筛选，对40株红树林内生真菌进行实验室规模化培养，利用现代分离技术，分离得到280多种代谢产物，其中新化合物126种，包括新骨架化合物13种，为海洋微生物化合物库新增加280多种化合物样品，建立了南海红树林真菌及其代谢产物的独特的研究方法和技术；通过构建结核分枝杆菌分泌的酪氨酸磷酸酶（mPtpB）酶和结核分枝杆菌丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶G (PknG)筛选模型，对分离的代谢产物进行抗结核活性筛选，发现抗结核活性化合物33种，同时筛选其它活性化合物29种；合成衍生物32种，筛选出7种抗结核菌的衍生物7种；在Sci. Rep.,Org. Lett.,J Nat. Prod., RSC Adv., Mar. drugs, Beilstein J. Org. Chem. Planta Med.等国际期刊发表SCI论文24篇，总引用次数200余次，单篇最高引用次数30次，有3篇论文被Nat. Prod.Rep.杂志作为出版热点（Hot Off Press）加以引用；申请发明专利9项，6项授权，3项公开。共有2名博士后，8名博士生，10名硕士，2名访问学者参加了项目的研究，培养了一批海洋微生物及其代谢产物研究人才。通过项目的研究，发现了一批新化合物，尤其是新骨架化合物，为有机合成化学家提供模式化合物，新活性化合物为开发海洋药物奠定了基础。该项目的研究，为创制有自主知识产权的新海洋药物奠定了理论和物质基础，对开发新的海洋药物，保护红树林生态环境具有重大意义和广阔应用前景。