南海海绵共附微生物中活性先导化合物发现

海绵共附微生物不仅产生很多结构新颖、生物活性多样显著的次生代谢产物，而且是新药的重要来源。从中寻找和发现新药或新药先导物是一个具有广阔应用前景的课题，是当前国际上海洋药物研究的一个热点。本项目立足南海海域丰富的海绵资源，采用多学科先进技术集成的策略，重点研究海绵共附微生物产生的新抗肿瘤活性化合物，继而进行深入的药理学研究工作，获得新抗肿瘤活性先导化合物。研究内容主要包括：菌株培养、新产物诱导、兼用光谱测试与抗肿瘤活性筛选对"新的抗肿瘤活性成分"进行双向追踪、定向分离、结构测定、活性验证。该研究有望直接发现新型抗肿瘤海洋药物或为之奠定重要基础，同时，将推动药物学、微生物学、天然有机化学等相关学科的发展。

本项目通过活性筛选，获得5种微生物具有生物活性，并对这5种微生物进行发酵培养，通过各种色谱方法对浸提物进行分离纯化，通过各种波谱方法鉴定123个化合物，其中新化合物22个，通过抗肿瘤活性、抗炎活性筛选，发现10个化合物具有不同程度的抗肿瘤活性，5个化合物具有抗炎活性。. 对2种珊瑚进行分离纯化、结构鉴定，鉴定74个化合物结构，其中新化合物34个，抗肿瘤活性、抗污损活性实验表明其中15个化合物具有抗肿瘤活性，25个化合物具有抗污损活性。. 以抗肿瘤活性化合物Galaxamide为母体，进行全合成与结构改造，获得9个新的抗肿瘤活性的类似物，其中2个化合物具有较强的抗肿瘤活性，化合物HW-8抗瘤活性机制表明，该化合物通过线粒体功能紊乱并伴随caspases的激活诱导癌细胞凋亡，该化合物为一新的抗肿瘤活性先导化合物。.通过本项目的研究，取得的成果：.1）分离鉴定197个化合物的结构，其中56个结构新颖的活性化合物，发现30个化合物具有较好的生物活性；.2）合成了9个Galaxamide类似物，并对多种肿瘤细胞的体外活性筛选，发现，2个化合物对HepG2细胞的IC50值都在4 μg/mL以下，明显低于Galaxamide.3）申请富有创新内涵的发明专利1项；.4）发表论文19篇，其中在高水平被SCI收录的期刊上发表论文14篇；.5）培养1名博士，硕士6名。