细胞自噬参与运动预适应内源性心肌保护效应的关键作用及分子机制

Ischemic preconditioning showed the obviously endogenous cardioprotection. Also, exercise preconditioning, a non-invasive preconditioning way, can induce the same endogenous myocardial protective effect, but its mechanism is not clearly known yet. Autophagy is a physiological cellular degradation and recycling processes, and an endogenous protective mechanism to maintain the cell steady and survival. Recently, the relationship between autophagy and exercise to improve human health is greatly focused by researchers. This research project is based on the studying background of ischemic preconditioning and endogenous myocardial protection effects, with the clue of exercise preconditioning inducing autophagy, try to test the hypothesis of exercise preconditioning induced cardiomyocyte autophagy and investigate the key role of the cardiomyocyte autophagy in maintaining cell homeostasis and regulating endogenous myocardial protection process at several levels including the molecules, cells, tissues and organs. Finally, the molecular mechanism of autophagy participating and regulating the myocardial protection effect in exercise preconditioning will also be explored and clarified. Research results of this project will further enrich the research and theory of exercise preconditioning inducing myocardial protective effect and maintaining cell homeostasis, and hopefully update the strategies and perfect the measure for improving health of human being by exercise, which will have the great significance in prevention and control of cardiovascular disease by clinical application of endogenous cardioprotection.

缺血预适应是一种内源性心脏保护机制，运动预适应不仅可以诱导缺血预适应样的心肌保护效应，而且是一种非损伤性预适应方式，但其机制尚待深入研究。最近，细胞自噬与运动增进健康关系的研究日益引起研究者极大地关注，细胞自噬是细胞内降解和再利用的生理过程，是维持细胞稳态和生存的内源性保护机制。本研究设想以缺血预适应为研究背景，以运动预适应产生心肌保护效应为研究基础，以运动预适应诱导细胞自噬为切入点，从分子、细胞、组织、器官和整体水平，通过验证运动预适应诱导心肌细胞自噬的假说，探讨运动预适应诱导心肌细胞自噬的因素，探讨自噬对运动预适应内源性心肌保护效应的影响，探讨自噬参与运动预适应心肌保护效应的分子机制，以期证实和阐明自噬在运动预适应心肌保护效应中的关键作用和稳态调控的分子机制。本项目获得的研究成果将进一步丰富和充实运动预适应心肌保护效应的稳态调控机制，为运动增进健康和防治心血管疾病提供更新的思路和方法。

本项目以缺血预适应为研究背景，以运动预适应内源性心肌保护效应为研究基础，以运动预适应诱导细胞自噬为研究切入点，从分子、细胞、组织、器官和整体水平, 通过验证运动预适应诱导心肌细胞自噬的假说，研究运动预适应诱导心肌细胞自噬的因素，研究细胞自噬对运动预适应内源性心肌保护效应的影响，探讨和阐明细胞自噬参与运动预适应心肌保护效应的关键作用及分子机制。.本项目主要获得的重要研究成果：（1）运动预适应通过诱导心肌细胞自噬，部分参与运动预适应的晚期保护效应，减轻力竭运动导致的心肌缺血缺氧损伤。（2）运动预适应能明显降低力竭大鼠心率、改善ST段抬高和T波高耸的心电变化，降低运动性心律失常的发生，对力竭性心肌缺血缺氧损伤起到保护作用。（3）分子伴侣促进选择性自噬参与晚期运动预适应心脏保护，晚期运动预适应通过Parkin转位线粒体，而非Bnip3诱导线粒体自噬清除损伤线粒体。早期运动预适应诱导氧化应激调控保护线粒体, H2O2/PI3K通路发挥重要作用。（4）运动预适应通过间歇性心肌缺血缺氧诱导心肌细胞自噬，参与运动预适应的早期保护效应，减轻力竭运动导致的心肌缺血缺氧损伤。（5）运动预适应通过引起心肌细胞缺血缺氧，诱导心肌细胞启动细胞自噬过程，使自噬流通畅，减轻大强度运动导致的心肌缺血缺氧损伤。（6）在运动预适应心肌保护期内激活的细胞自噬水平，使大鼠心肌组织在随后的力竭运动中维持正常的基础自噬水平，部分参与运动预适应诱导的心肌保护效应。（7）运动预适应减轻力竭运动性心肌损伤与自噬体形成和清除功能的上调有关，进而促进了p62 介导的泛素化蛋白降解，防止蛋白聚集引起的心肌损伤。（8）晚期运动预适应通过激活AMPK-mTOR-ULK1通路促进心肌细胞自噬，并减轻由力竭运动造成的心肌损伤。.本项目获得的研究成果将进一步阐明细胞自噬参与运动预适应心肌保护效应的关键作用及分子机制，将进一步丰富和充实运动预适应心肌保护效应的稳态调控机制，为运动增进健康和防治心血管疾病提供更新的思路和方法。