新型双靶向高效抗肿瘤光敏卟啉、酞菁功能MOFs的设计与合成

Coordination-driven metal-organic frameworks (MOFs) exhibit many desired characteristics as drug carriers, including exceptionally high surface areas and large pore sizes for drug encapsulation, intrinsic biodegradability as a result of relatively labile metal–ligand bonds, and versatile functionality for postsynthetic grafting of drug molecules. Porphyrin and phthalocyanine as photosensitizer is one of the key parameters of photodynamic therapy (PDT), whose design and synthesis also have got more and more attention of scientists. This project intends to design and synthesize new functional MOFs based on porphyrin and phthalocyanine ligands, which will be conjugated with targeted molecule, folate, by covalent role. These MOFs are more likely to be devoured into tumor cells due to the over expression of folate receptor. According to the difference of the pH value between the microenvironment in tumor cells and normal cells, photosensitizer could be targeted released and kill tumor cells efficiently. The results of this project will provide new ideas and approaches to improve the curative effect of photodynamic therapy.

配位作用驱动的金属-有机骨架化合物（MOFs）因其特别高的表面积、大的孔隙尺寸、相对不稳定的金属-配位键造成的固有生物降解性和多功能后合成嫁接药物分子等特征在药物载体领域展现出非常高应用前景。卟啉、酞菁作为光动力学治疗（PDT）肿瘤的关键参数之一的光敏剂，其设计合成也越来越受到科学家的重视。本项目拟设计合成基于卟啉、酞菁配体的新型功能MOFs，通过共价作用连接靶向叶酸分子，使其更容易被肿瘤细胞内过度表达的叶酸受体吞噬进入细胞，根据肿瘤细胞内微环境与正常细胞的pH差异，靶向控制释放光敏剂，高效杀死肿瘤细胞。研究结果将为提高光动力学治疗的疗效提供新的思路和途径。

光动力学治疗（PDT）是基于特定能量的光激活光敏剂（PS）产生活性物种，特别是活性氧（ROS），例如具有细胞毒性的单线态氧（1O2），可以杀死病变细胞。在这众多光敏剂中，金属卟啉作为广泛应用的一种，由于其疏水性，限制其传递到病变细胞的效率。纳米金属-有机骨架化合物（NMOFs），作为一种新兴的多孔材料，是可以通过一锅合成法把金属卟啉单元原位装载其中的独特平台。将金属卟啉引入到NMOFs可以有效提高光敏剂传递到病变细胞的效率。另外，在光敏剂中引入重原子（Br或I）可以提高隙间穿越（ISC）速率，增大单线态氧产率，提高光动力学治疗效果。本研究项目通过一步合成法将光敏剂碘代锌卟啉掺杂入具有缺陷的UiO-66金属-有机骨架化合物纳米粒子，设计出了一种非常高效的体外治疗肝癌细胞的纳米光敏剂。. 光声成像（Photoacoustic imaging，PAI）做为结合了光学与超声波模式的综合成像技术，因其在深层组织的高分辨率在生物医学成像领域拥有潜在的应用价值。我们使用应用最为广泛的 Nd：YAG激光脉冲发射1064 nm波长的激光，磷酞菁可以通过与光声计算机断层扫描技术（photoacoustic computed tomography，PACT）在鸡胸肉组织中深达11.6 cm处成像；而此前文献报道的最深纪录为8.4 cm，我们将该数值提高了38%。我们将磷酞菁水溶液尾静脉注射入患肿瘤小鼠的血液中，发现其耐受良好，并部分被动积累到肿瘤患处，可以通过光声成像观测。另外小鼠口服给药后，磷酞菁可以耐受并无害的穿过消化系统，抵达肠道，并且光声成像技术可用于非侵入性地观察肠功能。最后，我们将封有磷酞菁水溶液的硅胶管放置于健康成人的臂下（高度约5 cm），也可通过光声成像技术观测到。这一系列的研究成果证明，具有近红外吸收的磷酞菁以生物可溶性表面活性剂为介质，可在高品质的光声成像技术中，无论是在体外和体内，都能达到卓越的深度，并拥有广阔的应用前景。