细胞黏附蛋白β-parvin调节肾脏足细胞的功能与机制研究

Podocyte is the largest and most complex glomerular intrinsic cell. Due to its special structure and characteristics, podocyte plays a key role in the occurrence and development of various glomerular diseases. Our previous studies have shown that cell adhesion proteins which can bind with integrin play a key role in the regulation of glomerular podocyte behavior, but the exact mechanism is not clear yet. In order to clarify the role of cell adhesion protein β-parvin in podocyte physiology and pathology in vivo and in vitro, this study constructed β-parvin specific knockout mice for the first time to comprehensively observe the effect of β-parvin on podocyte function. In addition, our recent research showed that β-parvin has a binding effect with the podocyte marker protein CD2AP, so we speculated that the β-parvin-CD2AP complex has a key regulatory effect on the structure and function of podocytes. This project aims to study the function and potential mechanism of β-parvin, an important cell adhesion protein, in podocyte physiology and pathology, and provide new therapeutic targets and ideas for clinical treatment, so as to improve the overall level of diagnosis and treatment of glomerular diseases.

足细胞是肾小球中体积最大、功能最复杂的肾小球固有细胞。由于足细胞的特殊结构与特性，使它在多种肾小球疾病的发生与发展中起着关键的作用。我们的前期研究表明，与整合素蛋白结合的黏附蛋白在肾小球细胞行为的调控中起关键作用，但相关机制尚未明确。为明确细胞黏附蛋白β-parvin在体内外足细胞生理和病理中的作用，本研究首次利用β-parvin特异性敲除小鼠，整体观察β-parvin对肾小球功能的影响。此外，我们近期的研究结果显示β-parvin与足细胞标志蛋白CD2AP存在结合作用，因此我们猜测β-parvin可以通过与CD2AP的相互作用对足细胞的结构和功能发挥关键的调控作用。本课题旨在研究重要的细胞黏附蛋白β-parvin在足细胞生理和病理中的功能及潜在机制，为临床治疗提供新的治疗靶点与治疗思路，以利于提高小球疾病的整体诊疗水平。

目前肾小球疾病是威胁全球人类健康的一类重大疾病，阐明肾小球疾病的发生机制及其防治措施具有重大意义。足细胞是肾小球中体积最大、功能最复杂的肾小球固有细胞。足细胞损伤是肾小球损伤的中心环节。我们的前期研究表明，与整合素蛋白结合的黏附蛋白在肾小球细胞行为的调控中起关键作用，但相关机制尚未明确。为明确细胞黏附蛋白PARVIN在体内外足细胞生理和病理中的作用，本项目首次分别利用α-parvin和β-parvin特异性敲除小鼠为动物模型，阐明了α-parvin而非β-parvin在肾足细胞的维持和功能方面发挥重要作用，而β-parvin在肾小管上皮细胞处于更重要的地位。此外，我们通过质谱筛选到α-parvin在足细胞中新的重要的结合蛋白ZO-1。ZO-1是维持肾足细胞结构的重要分子，我们的研究结果表明α-parvin通过与ZO-1的直接结合维持ZO-1的蛋白表达和稳定性从而维持肾足细胞的结构及其过滤功能，在足细胞特异性敲除α-parvin的小鼠中，恢复ZO-1的表达可以有效改善小鼠的肾损伤特征。另外，我们构建了急性肾损伤模型，挖掘β-parvin在肾脏中的功能和相关机制。本课题的研究成果为临床治疗提供新的治疗靶点与治疗思路，以利于提高肾小球疾病的整体诊疗水平。