新型双胺基甾体神经肌肉阻断剂的设计、合成与活性筛选

甾体类肌松药通过拮抗乙酰胆碱（ACh）与受体的作用而达到肌肉松弛作用，在医学麻醉中有着广泛的应用。市售甾类肌松药普遍因对受体选择性不高而易引起支气管痉挛等副作用，同时临床上亟需快速起效的肌松药。该类药物的开发通常在分子两端（A环与D环）引入拟ACh结构，并遵循"10原子规则"，但市售药物的 A环拟ACh结构是产生副作用的重要原因。本申请项目从肌松药经典的构效关系出发，基于最新的研究成果，重点对甾体A环的拟ACh结构单元进行改造。利用在甾环4-位分别引入4α和4β胺基的合成技术，设计合成4α,16β-双胺基甾体和4β,16β-双胺基甾体两个全新系列的神经肌肉阻断剂，并对其进行体内、外活性测试和计算机辅助分析。本项目旨在探索并发现对受体选择性高（副作用少）、起效快的新型甾体类神经肌肉阻断剂，从而为开发优良的肌松药发掘新的化学实体（NCEs）。

神经肌肉阻断剂在外科手术中被广泛使用，实现肌肉松弛的作用从而用来辅助麻醉状态。甾体骨架具有良好的刚性结构，在不同位点引入胺基结构，为研究甾类结构神经肌肉阻断剂的构效关系提供了有效的途径。过去，已经有多个胺基甾类化合物成功上市成为临床广泛使用的肌松药。但是，仍然有许多尚待解决的问题。首先，目前上市的药物不能满足气管插管所需的快速起效和较短作用时程的临床需求。另外，上市的药物产生了不可忽视的副作用，比如支气管痉挛和心血管的影响。特别是瑞库溴铵退市以后，甾体A-环特殊的生理活性使得研发新的A-环结构具有十分紧迫的现实意义。本研究依据神经肌肉阻断剂经典的构效关系设计与合成系列新的、构型明确的胺基甾体衍生物，并设计和合成了几种潜在的新型胺基甾体神经肌肉阻断剂。对新制备的目标化学物进行了活性考察，确认了它们的药理学活性。.. 本研究主要探索并实现了4β, 16β-双胺基甾体季铵盐、4α, 16β-双胺基甾体季铵盐及3β, 16β-双胺基甾体季铵盐三种结构新颖的神经肌肉阻断剂的全合成路线。对这些长路线全合成中关键的合成工艺进行了重点考察，通过优化反应路线和反应条件，有效地实现了三种新型神经肌肉阻断剂的全合成。在此研究过程中，一些有趣的科学发现，将给探索新的神经肌肉阻断剂和新的制备工艺提供了启发和经验参考。部分研究成果申请了专利。.. 在合成工作的基础上，对目标化合物进行了活性研究，发现了一些具有潜力的活性化合物。初步体外活性研究显示，有些化合物的活性超出了目前商业化程度比较高的药品罗库溴铵。对于每一个新颖的结构系列，其目标化合物库的建立都意味着庞大的工作量。本研究的合成及活性研究工作，给深入的药物构效关系研究及进一步的肌松药物开发提供了经验参考。