新型黄酮类肿瘤血管阻断剂的合成与生物活性研究

肿瘤血管阻断剂是一类新型潜在的抗肿瘤药物，它能选择性摧毁肿瘤血管，切断实体肿瘤的养料供应而使之坏死。本研究将综合运用有机合成化学、药物化学和计算机辅助药物设计的理论和技术，基于多靶点设计原理，融合环氧化酶－2（COX－2）抑制剂二芳基苯并吡喃类衍生物与肿瘤血管阻断剂黄酮乙酸（FAA）和5，6－二甲基呫吨酮－4－乙酸（DMXAA）的药效团，设计合成一系列新型黄酮乙酸类衍生物（IFAA），对其进行活性测试。并在此基础上，建立黄酮乙酸类衍生物的3D-QSAR模型，采用CoMFA、CoMSIA方法从分子的三维结构方面讨论化合物的立体性质、静电性质、疏水性质等方面与活性之间的关系，为化合物结构的优化和修饰提供理论指导，以发展具有进一步修饰与开发潜力的高活性先导化合物。

癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病之一。因此，为其寻找有效治疗方法引起药物化学研究者极大的兴趣。其中，破坏已经存在肿瘤血管是目前一种新的抗肿瘤策略。临床试验结果显示，肿瘤血管阻断剂（VDAs）能选择性作用于已存在的肿瘤血管内皮细胞，导致肿瘤中心区域缺血坏死。肿瘤血管阻断剂发展至今，值得注意的是黄酮乙酸类衍生物5,6-二甲基吨酮乙酸（DMXAA）。虽然在对非小型肺癌的三期临床试验中，DMXAA由于没有显示出明显的效果而中止试验，但是其安全性和耐受性是毋庸置疑的。. 基于黄酮乙酸（FAA）与5,6-二甲基吨酮乙酸（DMXAA）的结构特点，本项目设计合成了35个黄酮3位含有芳基的新型黄铜乙酸类衍生物（9a-d与10a-E），测试了其对人肠癌（HT-29）与人肺癌（A549）的直接细胞毒性，并采用Transwell共培养技术测试了其对人肺癌（A549）的间接直接细胞毒性。实验结果显示，与对照药5，6-二甲基吨酮乙酸（DMXAA）和黄铜乙酸（FAA）相比，化合物10i显示出良好的直接细胞毒性，而且对鼠锯齿细胞与人包皮成纤维细胞（BJ）显示出较低的直接细胞毒性，具有良好的选择性。同时令人感兴趣的是，化合物10e显示出与DMXAA相当的间接细胞毒性，同时也具有良好的选择性。进一步研究发现，化合物10e较DMXAA更易诱导肿瘤坏死因子(TNF-α).. 与此同时，发现了一种操作简单方便且环保的利用3-芳基-4-羟基香豆素的微波辅助碱性水解反应合成2-羟基去氧安息香的新方法。其中，2-羟基去氧安息是合成新型3-芳基黄酮乙酸的重要中间体。而3-芳基-4-羟基香豆素可通过2-（2-方乙酰氧基）水杨酸甲酯在碳酸铯/丙酮反应条件下发生分子内缩合反应可以高产率得到。该反应条件能避免2-（2-方乙酰氧基）水杨酸甲酯的水解。这种制备方法具有很好的原子经济性，适合大规模的合成2-羟基去氧安息。而且该方法一经报道，立刻被选为Chem. Pharm. Bull.的杂志封面。