基于体内代谢机制的灯盏乙素苷元结构修饰、构效关系及生物利用度研究

从云贵高原中药材灯盏细辛中获得的黄酮苷类复合物灯盏花素被证实具有抗血栓、抗缺血，防止脑中风等显著的药理活性，由于其溶解性差、生物利用度低而限制了其临床疗效。申请者在前期工作中以灯盏花素中主要活性成分灯盏乙素为研究对象，并基于其体内吸收代谢机制，以改善生物利用度为依据进行药物设计，合成了三类灯盏乙素衍生物，并进行了构效关系分析，发现灯盏乙素苷元及其甲基化衍生物的溶解性、抗凝血活性以及代谢稳定性都比灯盏乙素显著提高。本项目拟以灯盏乙素苷元为先导化合物，采用合理药物设计和类药性早期预测，对其反应活性位点4′、6、7位选择性定点引入各种合适的药效基团进行结构修饰，设计合成灯盏乙素苷元的系列衍生物，并进行生物活性测试与体内过程分析。以期发现抗血栓效应强、体内代谢稳定、生物利用度高的新型黄酮类衍生物，为获得具有自主知识产权的抗血栓候选药物奠定基础。

（1）为了考察灯盏乙素羧酸基与其药理活性的关系，利用半合成的方法对灯盏乙素羧酸基进行选择性的烷基化，合成了灯盏乙素羧酸基衍生物6个，活性结果测试羧酸基衍生物活性不如灯盏乙素。（2）为了考察灯盏乙素葡萄糖醛酸基与其药理活性的关系，利用半合成的方法合成灯盏乙素糖基衍生物3个，活性结果显示半乳糖基衍生物活性较好。（3）为了考察灯盏乙素苷元酚羟基与其药理活性的关系，利用半合成的方法对灯盏乙素苷元酚羟基进行选择性的甲基化，合成了灯盏乙素单甲氧基、双甲氧基、三甲氧基及全甲氧基衍生物8个，这些甲基化代谢产物的合成为其他代谢产物的化学合成提供了技术支撑。（4）为了改善灯盏乙素苷元的脂溶性，利用半合成的方法合成了灯盏乙素苷元6-OH和4′-OH分别被取代的两类烷烃侧链衍生物9个。（5）为了改善灯盏乙素苷元的水溶性和生物利用度，利用半合成的方法合成了灯盏乙素苷元6-OH含氮侧链衍生物18个。（6）合成了灯盏乙素苷元7-OH烷基衍生物以及含有氮原子侧链衍生物共7个化合物，其中吗啉基团衍生物活性较好。（7）合成了7个C8位Mannich衍生物，活性结果显示吗啉衍生物活性较好。（8）通过整体动物实验模型，研究了灯盏乙素苷元在双侧结扎颈总动脉制备脑缺血再灌注模型大鼠中的治疗作用以及灯盏乙素苷元在大鼠线栓法致局灶性脑缺血再灌注模型中的治疗作用。（9）应用在HILIC模式下的UPLC-MS/MS技术建立无需衍生化直接测定脑组织中内源性氨基酸的含量测定方法，探讨灯盏乙素苷元对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用。