信号传导中蛋白与细胞膜结合的生物信息研究

Signal transduction is an important research topic in molecular biology, which includes how cell respond to enviroment such as cell growth and cell division. The cell signaling cascade typically mediated by protein interactions with other molecules, such as protein-protein interactions, protein phosporylations, protein-DNA interactions, etc. Among these, protein-membrane interactions are playing crucial roles. This type of interactions are commonly used in signaling pathways, in lipid regualtions, and in subcellular localization. An accurate prediction model and the understanding of the membrane binding mechanisms for protein domains at the genome scale will greatly benefit the studying of dynamics in protein protein interaction networks. It will also help in signal transduction research, as well as providing novel drug targets. Due to the technical difficulties in experimental procedures and the lack of proper bioinformatics study, the protein-membrane binding has great potential from the current proposed approaches. Here we will focus on apply biophysical modeling, machine learning, knowledge mining, and network study in predicting the membrane-binding domains and their binding mechanisms.

信号传导是分子生物学中的重要方向，涉及细细胞分化、细胞生长、细胞形态等，影响着细胞的绝大部分功能。信号传导过程中运用了各种方式的分子相互作用，包括蛋白蛋白相互作用，磷酸化，蛋白核酸相互作用，蛋白小分子作用等，而蛋白与细胞膜的结合是其中一种重要方式，这一类结合在相当多的信号传导通路中被使用，特别是对脂质调控以及蛋白的亚细胞定位起着决定性作用。在蛋白组水平上准确预测生物膜的结合特性才能建立正确的蛋白相互作用网络，进而研究信号传导和开发药物新靶点。由于实验测量上的困难和以往计算方法的缺乏，迫切需要对在这一领域进行研究。本课题针对细胞膜表面的信号传导，结合我们最近提出的膜与蛋白双重识别结构域的新概念，拟进行以下几个方面研究：在蛋白相互作用家族中预测与细胞膜结合的蛋白结构域；运用数据挖掘进行蛋白细胞膜相互作用的关键因子的预测；运用分子动力学研究结合模式；整合蛋白细胞膜结合数据研究相互作用机理。

蛋白质-膜相互作用是生物信号转导的重要过程，本资助项目利用蛋白质一级结构序列信息、蛋白质三维结构模型和蛋白质理化性质和机器学习方法对PDZ、SH2、C1、C2等蛋白质结构域与生物膜相互作用进行了研究，尤其对其中的C2蛋白质结构域的结合机制进行了系统地研究和探索，通过生物信息学方法发现了位于C2蛋白质结构域上的神经酰胺-1-磷酸盐特异性结合的重要位点位点，并通过分子动力学方法模拟了结合过程，同时发现了一批同样具有该保守位点的C2结构域蛋白质，预测指出了这些蛋白质与膜结合的潜力。相关的工作正在往SCI收录期刊投递过程中，相关的实验验证工作正在进行之中。而由本资助项目资助建立的机器学习方法也为依托单位的复杂疾病研究获得了一批值得关注的结果。